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Journée Toulousaine d'allergologie

Organisée par :

L'Association des Allergologues de la Région Toulousaine & La

FMC

pneumo Midi Pyrénées

Samedi 21 mars 2009

Cité de l'espace

Parc d'activité de la plaine Avenue Jean Gonord TOULOUSE

C'est pour nous un grand plaisir de vous convier à notre traditionnelle journée toulousaine d'allergologie, élaborée cette année en partenariat avec la FMC de pneumologie de Midi Pyrénées.

Les points forts de la cuvée 2009 :

Un programme commun... Des synthèses de séances, dans le but d'extraire des communications, l'essence et les fameux messages à emporter dont nous sommes tous friands. Un document écrit contenant le texte des communications Un cadre prestigieux qui vous donnera loisir de longer nostalgique la glorieuse Station MIR, avant d'aller vous restaurer, et de découvrir

d'extraordinaires images 3D de la station spaciale internationale Dans l'attente impatiente de vous accueillir, Michel MIGUERES et le Comité de pilotage de la JTA.

Matinée

08h30 : Accueil et café Modérateur : Fabienne RANCE et Michel ABBAL 09h00 : La désensibilisation en 2009 : quelles certitudes ? Quelles interrogations ? Alain DIDIER 09h30: Bilan allergologique de l'asthme : quelles modalités ? Quelles conséquences pratiques ? Michel MIGUERES

10h15 : Pause 11h00 : Les nouvelles pneumopathies d'hypersensibilité. Benoit WALLAERT SYNTHESE de la matinée : Dominique GIAMARCHI 12h à 14h : déjeuner à l'Astronaut'Café

Après-midi

Modérateur : Jamel DAKHIL et Roger ESCAMILLA 14h00 : Y a-t-il une accoutumance aux antihistaminiques ? Maryse LAPEYRE-MESTRE Dermatite atopique : Bilan, prise en charge, lien avec l'asthme. Agnès JUCHET

14h20 :

14h40 : Allergie aux produits de contraste iodés. Laurent TETU

SYNTHESE de l'après midi: Anne CHABBERT-BROUE

Edité avec le soutien des Laboratoires CHIESI

Quel avenir pour l'immunothérapie spécifique dans le traitement des allergies respiratoires ? Professeur Alain Didier Service de Pneumologie ­ Allergologie-­ Hôpital Larrey ­ CHU de Toulouse 31059 Toulouse

Correspondance Alain Didier : Service de Pneumologie-Allergologie, Hôpital Larrey, 24 chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse Email : [email protected] Depuis sa description en 1911 par Noon et Freeman, la désensibilisation ou immunothérapie spécifique (ITS), a été très largement utilisée, par voie sous cutanée, dans le traitement des maladies allergiques. Elle reste le seul traitement à visée étiologique en allergologie. Bien qu'il s'agisse d'une thérapeutique ancienne ce n'est que récemment que ses mécanismes d'action ont commencé à être élucidés, grâce aux progrès dans la connaissance des mécanismes moléculaires de la réaction allergique. Ainsi, les données les plus récentes indiquent que l'immunothérapie spécifique est susceptible d'agir à différents niveaux de la réaction allergique qui concernent : l'activation des mastocytes et la libération d'histamine, la production d'IgE, l'activation des éosinophiles, l'activation des lymphocytes T et la présentation antigènique aux cellules présentatrices d'antigènes . Ces données fondamentales en association, d'une part avec le développement de voies d'administration alternatives à la voie injectable et de formes galéniques modernes, d'autre part avec la démonstration d'un impact de l'ITS sur l'histoire naturelle de la maladie allergique offrent à cette vieille dame qu'est l'ITS une seconde jeunesse. Elles permettent d'envisager de nouveaux axes de développement dans la prise en charge des maladies allergiques respiratoires. 1. Etat des lieux de l'efficacité de l'immunothérapie injectable dans le traitement des maladies allergiques 1.1. Rhinite allergique La désensibilisation par la voie sous cutanée, est reconnue comme une thérapeutique efficace dans la rhinite allergique. Ainsi dans une revue générale recensant 16 essais méthodologiquement satisfaisants réalisés en simple ou double aveugle contre placebo et publiés en langue anglaise entre 1966 et 1996, une seule étude rapporte des résultats négatifs (1). L'efficacité se traduit par une amélioration des symptômes de rhinite et/ou une diminution de la consommation de médicaments à visée symptomatique. Ces études concernent un nombre limité d'allergènes qui sont : les pollens de graminées, de bouleau ou d'ambrosia, les acariens et la moisissure alternaria. Récemment une méta-analyse effectuée selon la méthodologie Cochrane s'est intéressée à l'efficacité de l'ITS injectable dans la rhinite saisonnière (2). Ce travail a retenu 51 études méthodologiquement satisfaisantes. Il confirme l'existence d'un effet significatif sur les scores symptomatiques et sur la consommation médicamenteuse au cours de la saison pollinique. Dans le document ARIA actualisé (3) consacré à la prise en charge de la rhinite allergique l'ITS injectable obtient un niveau de preuve Ib (élevé) concernant son efficacité dans cette pathologie. 1.2. Asthme allergique L'efficacité de l'ITS par voie sous-cutanée dans l'asthme a été confirmée par une méta-analyse régulièrement réactualisée depuis 1995 (4). La dernière version de cette méta-analyse a recensé 75

essais cliniques concernant l'ITS par voie injectable dans le traitement de l'asthme (3506 patients) effectués entre 1954 et 2001. Seuls les essais randomisés contrôlés ont été retenus pour l'analyse. Pour l'ensemble des essais retenus un effet statistiquement significatif en faveur de l'ITS a été mis en évidence sur les symptômes d'asthme, la consommation de médicaments, l'hyperréactivité bronchique (HRB) spécifique et non spécifique. Aucun effet significatif n'a été mis en évidence sur la fonction respiratoire, en particulier sur le VEMS. On notera que dans cette méta-analyse tous les essais cliniques ayant utilisés des mélanges d'allergènes ont donné des résultats négatifs. Une analyse par sous groupe d'allergènes a été effectuée chaque fois que cela était possible (en fonction du nombre d'études disponibles par allergène et des critères d'efficacité disponibles dans les essais). Les auteurs confirment l'existence d'un effet positif significatif sur les symptômes d'asthme pour l'ITS aux acariens et au pollen mais non significatif pour les allergènes animaux. L'effet d'amélioration de l'HRB spécifique de l'allergène est significatif pour les trois types d'allergènes. Compte tenu de ces données un niveau de preuve I (très élevé) a été attribué à l'efficacité de l'ITS injectable dans l'asthme dans les recommandations « asthme et allergie » récemment publiées sous l'égide de la Société de Pneumologie de Langue Française (5) sous réserve de ne pas réaliser une ITS avec plus de deux allergènes appartenant à des familles différentes. L'ITS ne doit donc pas être envisagée si plus de deux allergènes de familles différentes jouent un rôle significatif dans le déclenchement des symptômes chez le patient. L'ITS ne peut être effectuée que pour des allergènes pour lesquels il existe des essais cliniques bien conduits démontrant une efficacité. En pratique il s'agit des acariens, des pollens de graminées, de bouleau, d'ambroisie et du chat (avec cependant pour ce dernier allergène un niveau de preuve plus faible que pour les précédents). 1.3. Effets secondaires de la désensibilisation et précautions de bonne pratique

L'ITS par voie injectable peut s'accompagner d'effets secondaires qui vont des réactions locales et loco-régionales, le plus souvent bénignes, aux réactions anaphylactiques systémiques avec parfois choc anaphylactique, en passant par les réactions syndromiques, sans gravité s'il s'agit d'une crise de rhinite, mais potentiellement beaucoup plus sérieuses lorsqu'il s'agit d'asthme. Dans la métaanalyse de l'efficacité de l'ITS dans l'asthme, précédemment citée (4), l'incidence des réactions systémiques est estimée à 1 pour 1250 à 2206 injections (le plus souvent légère) et l'incidence des décès à 1 pour 1 à 2 millions d'injections. Plusieurs études confirment que l'asthmatique a un risque plus élevé de présenter des manifestations syndromiques ou systémiques graves en particulier lorsque l'asthme est non contrôlé ou le VEMS abaissé. Tout ceci justifie les précautions de bonne pratique présentes dans les recommandations internationales (6) : injection réalisée par un médecin après vérification de l'état clinique, surveillance au cabinet au moins une demie heure après l'injection, disponibilité des moyens thérapeutiques des réactions anaphylactiques (en particulier adrénaline injectable). Une information du patient du rapport bénéfice/risque est également indispensable. 2. Avancées récentes dans le domaine de l'ITS 2.1. Développement d'autres voies d'administration Malgré l'efficacité démontrée de l'immunothérapie injectable, la possibilité d'effets secondaires systémiques rares mais parfois graves, la contrainte et l'inconfort que peuvent représenter la nécessité d'effectuer régulièrement des injections ont conduit, depuis plusieurs années, à rechercher d'autres voies d'administration. La voie sublinguale a connu en une dizaine d'années un développement rapide en allergie respiratoire, en raison de sa simplicité d'administration et de l'absence d'effets secondaires graves rapportés. Longtemps controversée notamment en Amérique du Nord, elle vient de faire l'objet d'une publication favorable dans le prestigieux New England Journal of Medicine (7) d'un

éditorial (8) et d'une méta-analyse dans la revue Chest (9), 2 revues scientifiques habituellement très critiques vis-à-vis de l'allergologie. La voie orale s'est avérée décevante dans la prise en charge des allergies respiratoires mais pourrait être prometteuse dans le domaine de l'allergie alimentaire, probablement en raison d'un mode d'action plus adapté à la physiopathologie de l'allergie alimentaire . 2.1.1 L'immunothérapie sublinguale (ITSL) L'immunothérapie par voie sublinguale consiste à déposer une solution d'allergène sous la langue. La solution doit être gardée en bouche 2 à 3 minutes avant d'être déglutie ou éventuellement recrachée. On utilise, comme pour la désensibilisation injectable, des doses progressivement croissantes mais la dose maximale utilisée est généralement atteinte en quelques jours (contre quelques semaines par voie injectable). Les doses maximales atteintes pour obtenir l'efficacité sont de 100 à 400 fois supérieures à celles utilisées avec la voie injectable. Une revue générale portant sur 22 études répondant aux critères de qualité de la base de données Cochrane chez des patients présentant une rhinite allergique a été publiée en 2003 (10). L'étude statistique soigneuse, sur plus de 900 patients, confirme l'efficacité significative du traitement à la fois sur les scores symptomatiques et sur les scores médicamenteux. Ce travail confirme également l'absence d'effet secondaire grave et d'une manière générale la rareté des incidents liés directement au traitement. Ce travail mettait néanmoins l'accent sur la nécessité d'études complémentaires en population pédiatrique et pour déterminer précisément les doses efficaces. Une méta-analyse de l'efficacité de la désensibilisation sublinguale dans l'asthme utilisant la méthodologie Cochrane a été publiée en octobre 2006 (11). La conclusion de cette méta-analyse est qu'il existe un effet bénéfique de l'ITSL dans l'asthme mais que l'amplitude de cet effet est faible. Par contre la tolérance est excellente. Les auteurs recommandent la poursuite des essais cliniques dans l'asthme avec la voie sublinguale pour définir les conditions optimales d'utilisation de cette technique dans cette indication. Très récemment une méta-analyse de l'efficacité de l'ITSL dans l'asthme de l'enfant a été publiée dans la revue Chest (9). Neuf essais cliniques méthodologiquement satisfaisants ayant inclus un total de 441 enfants ont été analysés. Un effet significatif sur la réduction des symptômes et sur l'utilisation des médicaments anti-asthmatiques a été mis en évidence par ce travail. Aucun effet secondaire systémique sévère et à fortiori aucun décès n'ont été relevés. Quatre crises d'asthme, rattachées par les auteurs à un surdosage, ont été rapportées. L'excellente tolérance de la voie sublinguale permet également d'espérer des développements de cette technique dans d'autres domaines que l'allergie respiratoire. 2.1.2. Développement de nouvelles formes galéniques Le développement de comprimés à dissolution sublinguale représente un progrès considérable pour le développement de la voie sublinguale. Il permet, en effet, d'assurer une excellente reproductibilité de la dose administrée à chaque prise et de s'affranchir des problèmes de stabilité inhérents aux conditions de conservation des suspensions jusque là utilisées avec cette voie d'administration. Ce développement a donné lieu à la réalisation d'essais cliniques répondant aux critères méthodologiques des essais médicamenteux à des fins d'enregistrement par les autorités de santé à savoir : études multicentriques, double aveugle contre placebo avec recherche de la dose optimale efficace et portant sur un effectif important de patients (en moyenne plus de 600 par essai). Les principaux essais actuellement publiés concernent la rhinite allergique au pollen de graminées et ont été effectués avec des comprimés contenant des extraits allergéniques soit d'une, soit de 5 graminées (12-14). Les résultats de ces grandes études sont superposables. Elles confirment notamment, la nécessité d'utiliser de fortes doses pour obtenir une efficacité. Ainsi dans l'étude de Didier et coll. (14), les doses de 300 et 500 IR s'avèrent significativement

différentes du placebo en termes d'efficacité sur le score total des symptômes de rhinoconjonctivite et sur le recours aux médicaments de secours contrairement à la dose plus faible de 100 IR. On observe une efficacité significative des traitements actifs sur chacun des signes de l'affection considérés individuellement en particulier l'obstruction nasale et les signes oculaires, symptômes habituellement considérés comme difficiles à maitriser et ayant un fort impact sur la qualité de vie des malades. Dans ces grands essais, les effets secondaires sont essentiellement locaux à type de picotement ou de prurit buccal ou loco-régionaux (douleurs épigastriques ou troubles du transit). Ils disparaissent, le plus souvent, après quelques jours de traitement et ne paraissent pas forcément liés à la dose administrée (14,15). Ces études à grande échelle ont conduit les membres du groupe de travail ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) (3) à porter le niveau de preuve de l'efficacité de l'ITSL dans la rhinite allergique et l'asthme au niveau le plus élevé (Ia). 2.1.1.3. Autres perspectives de développement de l'ITSL La meilleure compréhension des mécanismes d'action de l'ITS couplée aux progrès technologique dans le domaine de la caractérisation, de la purification et de la production des allergènes permettent d'envisager de très nombreuses voies d'amélioration de l'efficacité de l'ITS et tout particulièrement de l'ITSL en raison de sa simplicité d'administration et de son excellent rapport bénéfice/risque. C'est ainsi que par rapport aux produits actuels qui reposent sur des extraits naturels, l'utilisation dans le futur, d'allergènes recombinants produits par génie génétique offre des possibilités presque illimitées de manipulation des molécules pour amplifier leur pouvoir stimulant du système TH1 au détriment de leur caractère TH2 (16). On peut également imaginer amplifier l'efficacité en couplant l'allergène à un adjuvant de l'immunité biologique ou de synthèse ou en augmentant le temps de contact de l'allergène avec les cellules présentatrices au niveau de la muqueuse buccale (17). 2.2. Modification de l'histoire naturelle de l'allergie par la désensibilisation A coté de son efficacité sur les symptômes d'allergie, un faisceau d'éléments indiquent que l'ITS est susceptible de modifier l'histoire naturelle de l'allergique ce qui est un élément essentiel pour la poursuite du développement de cette technique compte tenu de la prévalence élevée des maladies allergiques en particulier respiratoire 2.2.1. Persistance de l'efficacité à l'arrêt de l'ITS Durham et coll. (18) ont démontré, dans une étude méthodologiquement satisfaisante, que l'effet sur les symptômes d'allergie pollinique de l'ITS par voie injectable au pollen de graminées après 3 années, restait comparable chez les sujets chez lesquels la désensibilisation était stoppée par rapport à celle observée chez les sujets poursuivant le traitement. Ces deux groupes étaient significativement moins symptomatiques pendant la saison pollinique qu'un groupe contrôle non désensibilisé. L'étude la plus longue a été effectuée par Eng et coll. (19). 13 enfants désensibilisés au pollen de graminées par voie injectable ont pu être suivi et évalué 6 ans et 12 ans après l'arrêt de l'ITS et comparé à un groupe contrôle non désensibilisé. Cette étude retrouve une efficacité significativement persistante dans le groupe ayant reçu l'ITS sur les symptômes d'allergie pollinique et la consommation médicamenteuse. Dans une étude non randomisée concernant 60 enfants asthmatiques allergiques, Di Rienzo et coll.(20) ont également observé un effet persistant de l'ITSL aux acariens 5 ans après son arrêt. Ces résultats avec lTSL viennent d'être confirmée dans une étude à grande échelle chez plus de 200 patients porteurs d'une rhinite allergique au pollen de graminées traités par voie sublinguale sur 3 années consécutives avec un protocole co-saisonnier (21). Dans ce travail il existe une amélioration du score combiné (symptômes/médicament de secours) chez les sujets ayant reçu l'ITSL par rapport au placebo au cours des 3 années de traitement, et l'effet sur les symptômes se maintient lors de la quatrième saison pollinique sans traitement.

2.2.2. Moindre fréquence d'acquisition de nouvelles sensibilisations aux allergènes de l'environnement Une moindre fréquence d'acquisition de nouvelles sensibilisations aux allergènes chez 22 enfants de moins de 5 ans désensibilisés pendant 3 ans aux acariens a été constatée dans plusieurs études. La plus importante a concerné 75 enfants initialement monosensibilisés aux acariens qui ont été désensibilisés à ces allergènes pendant trois ans pour asthme ou rhinite et comparé à un groupe témoins de 63 enfants également initialement monosensibilisés (22). Trois ans après l'arrêt du traitement, le groupe ayant reçu l'ITS était significativement (p<0,0002) moins souvent polysensibilisé. Cet effet préventif sur l'acquisition de nouvelles sensibilisations a également été retrouvé avec l'ITSL dans un essai ouvert mais randomisé et contrôlé (23). 2.2.3. Réduction du risque d'asthme chez les patients initialement désensibilisés pour une rhinite allergique Dans ce domaine fondamental, les études sont peu nombreuses en raison de leur complexité méthodologique et de la longueur du suivi nécessaire. L'étude de Grembiale et coll.(24) comporte un vrai groupe placebo. Elle met en évidence, après deux ans d'ITS aux acariens, chez des sujets présentant une rhinite allergique sans asthme, une amélioration significative de l'HRB non spécifique dans le groupe traité et une tendance non significative, compte tenu du petit nombre de sujets inclus dans l'étude (n=44), à une fréquence moindre d'apparition de l'asthme (0% contre 9%). L'étude de Moller et coll. (25) porte sur un nombre de patients plus important (205 enfants âgés de 6 à 14 ans) et comporte un groupe contrôle non traité. Après 3 ans d'ITS au pollen de graminées ou de bouleau, une différence significative sur le risque d'apparition d'un asthme chez des sujets initialement exclusivement rhinitiques est observée en faveur du groupe désensibilisé avec un odds ratio à 2,52 (p<0,05). L'étude a pu être poursuivie 2 ans après l'arrêt de l'ITS pour 183 enfants (26). L'effet sur la prévention de l'asthme se confirme avec un odds ratio du même ordre (2,68 : p<0,05) Un effet de la même amplitude a également était observé dans une étude utilisant l'ITSL(27). Conclusion L'ITS est efficace dans le traitement des allergies respiratoires (rhinite et asthme allergiques). Les données cliniques récentes confirment que c'est actuellement le seul traitement susceptible de modifier le terrain atopique et l'histoire naturelle de l'allergique. Le développement de la voie sublinguale a permis d'améliorer le rapport bénéfice risque de cette technique et sa faisabilité notamment chez l'enfant. Dans l'avenir un développement important des indications de l'ITS peut être envisagé en raison des améliorations dans la galénique de la voie sublinguale, avec la mise à disposition de comprimés pour certains allergènes, mais aussi du fait des progrès technologiques dans la purification, la caractérisation et la production des allergènes. Ceux-ci devraient permettre de disposer d'extraits plus performants dans la stimulation sélective des voies du système immunitaire mises en jeu au cours de l'ITS. Ces avancées constituent un véritable renouveau pour l'ITS qui reste un volet essentiel de la prise en charge des maladies allergiques.

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11. Calamita Z, Saconato H, Pela AB, Attallah AN. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane collaboration method. Allergy 2006;61:1162-1172. 12. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, Johansen N, Eng MscC, Rak S. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: A randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:802-9 13. Dahl R, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S, Emminger W, Rivas MF, Ribel M, Durham SR. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2006 Aug;118(2):434-40 14. Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F, Jäger S, Montagut A, André C, de Beaumont O, Melac M. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:1338-45. 15. Gidaro GB, Marcucci F, Sensi L, Incorvaia C, Frati F, Ciprandi G. The safety of sublingualswallow immunotherapy: an analysis of published studies. Clin Exp Allergy. 2005 May;35(5):565-71. 16. Didier. A. Future developments in sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61(suppl.81):2931 17. Razafindratsita A, Saint-Lu N, Mascarell L, Berjont N, Bardon T, Betbeder D, Van Overtvelt L, Moingeon P. Improvement of sublingual immunotherapy efficacy with a mucoadhesive allergen formulation. J Allergy Clin Immunol 2007;120:278-85. 18. Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O'Brien O, Noble W, Till SJ, Hamid QA, Nouri-Aria KT. Long term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. New Engl J Med 1999, 341: 468-475. 19. Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA, Gnehm HP. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy. 2006 Feb;61(2):198-201. 20. H. Ott, J. Sieber, R. Brehler, R. Fçlster-Holst, A. Kapp, L. Klimek, O. Pfaar, H. Merk. Efficacy of grass pollen sublingual immunotherapy for three consecutive seasons and after cessation of treatment: the ECRIT study. Allergy 2008 in press. 21. Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, Parmiani S, Frati F, Sensi L et al. Long lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite : a ten year prospective study. Clin exp Allergy 2003; 33:206-10. 22. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua G. Randomized controlled open study of SLIT for respiratory allergy in real life: clinical efficacy and more. Allergy 2004; 59:1205-10. 23. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy 2001, 31: 1392-7 24. Grembiale Rd, Camporata L, Naty S, Tranfa Cm, Djukanovic R, Marsicos A. Effects of specific immunotherapy in allergic rhinitis individuals with bronchial hyperresponsiveness. AM J Respir Crit Care Med 2000 ;162 :2048-2052. 25. Moller C, Dreborg S, Ferdousi Ha, Halken S et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2002 ;109 :251-56. 26. Niggeman B, Jacobsen L, Dreborg L, Ferdousi HA, Halken S et al. Five year follow up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy 2006; 67:855-59.

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Bilan allergologique de l'asthme Michel Miguéres Soulever la question du bilan allergologique de l'asthme peut, de prime abord, apparaître comme une interrogation sans objet, tant les liens entre asthme et allergie sont forts. Pourtant.... la pratique de l'enquête cutanée allergologique est loin d'être systématique, manquante selon Busse (JACI 2005) chez 6O % des adultes ayant un asthme persistant. C'est dire que le problème est important, au point que la société de pneumologie de langue française (SPLF) a mandaté en 2007 une conférence d'experts, dont l'un des objets était de préciser les liens existant entre asthme et allergie. LES ALLERGENES ASTHMOGENES : Plusieurs études démontrent que la sensibilisation aux allergènes intérieurs (acariens, phanères, moisissures) est beaucoup plus pourvoyeuse d'asthme que la sensibilisation aux allergènes polliniques. Parmi les hypothèses formulées, on avance la durée de l'exposition (permanente pour les allergènes intérieurs), son intensité, la taille des particules inhalées. Certains pollens apparaissent plus pourvoyeurs d'asthme que d'autres, c'est le cas notamment des pollens de bouleau, de pariétaire, peut ­ être d'ambroisie ; tandis que la pollinose des graminées et celle du cyprès s'avèrent peu asthmogènes. Les changements climatiques et environnementaux des dernières années tendent à majorer le pouvoir pathogène des pollens. Les principaux acteurs de ces changements sont les suivants : -au chapitre de la pollution automobile, les particules de diesel et d'ozone exercent un effet adjuvant sur la réponse allergènique. -la production pollinique est accrue, en durée et en intensité, du fait d'un printemps plus précoce, et d'un automne retardé. -dans des conditions de forte humidité telles qu'on peut en observer après de violents orages, les pollens sont fragmentés, libérant des particules sub-polliniques plus réactives que les pollens natifs. Il est d'autre part avéré que le risque asthmatique est majoré par le nombre de sensibilisations, plusieurs études démontrant une forte corrélation avec le nombre de tests positifs aux pneumallergènes. ALLERGENES ET SEVERITE DE L'ASTHME : Plusieurs données de la littérature suggèrent que l'asthme sévère de l'adulte est plus volontiers non allergique ; c'est d'ailleurs unes des conclusions de la conférence d'experts de la SPLF en 2007 . Néanmoins, quand l'asthme est allergique, la sensibilisation aux allergènes domestiques semble liée à sa sévérité, c'est notamment le cas chez l'enfant et l'adulte jeune. Cette sévérité dépend non seulement de la sensibilisation, mais aussi du niveau d'exposition aux allergènes, l'exposition continue pouvant faciliter le remodelage des voies aériennes. Cela sous-tend l'importance des mesures d'éviction.

L'ENQUETE ALLERGOLOGIQUE DANS L'ASTHME SEVERE : Elle est recommandée chez tout asthmatique de plus de 3 ans. Pourtant sa pratique est loin d'être systématique, si l'on en croit la publication de Busse (JACI 2005 ) déjà citée. (Investigation manquante chez 6O % d'adultes ayant un asthme persistant) Une batterie simple d'une douzaine de pneumallergènes est requise, comprenant acariens, chat, chien, graminées, alternaria, blatte, cyprès, bouleau, frêne, armoise, plantain . Selon les régions : Ambroisie, pariétaire, olivier. Selon le contexte : Latex, allergènes professionnels... TESTS BIOLOGIQUES : Le dosage des IgE spécifiques est indiqué en cas de discordance clinique, ou lorsque les tests cutanés sont ininterprétables. On rappelle l'intérêt des IgE spécifiques recombinantes pour instruire le problème délicat des patients polysensibilisés. Pour exemple, la mise en lumière d'une sensibilisation aux profilines ou aux polcalcines permet de mieux mettre en lumière les allergènes cliniquement pertinents. De même, le dosage des IgE spécifiques est de bonne pratique avant la mise en oeuvre d'une désensibilisation. Le dosage des IgE totales n'est de mise qu'en cas de suspicion d'aspergillose bronchopulmonaire allergique, ou avant traitement par anticorps anti IgE (réservé à l'asthme allergique sévère). QUELLES SONT LES CONSEQUENCES PRATIQUES DE LA MISE EN LUMIERE D'UNE ALLERGIE DANS L'ASTHME ? Au cours de l'asthme allergique la rhinite est presque constante, ce qui n'est pas le cas dans l'asthme non allergique, où elle n'est présente qu'une fois sur deux. Or, il est avéré que le traitement de la rhinite est un facteur permettant un meilleur contrôle de l'asthme. La mise en évidence d'une sensibilisation aux allergènes intérieurs va indiquer la mise en oeuvre de mesures d'éviction, la plus globale possible, concernant notamment les allergènes des acariens, du chat, des moisissures. Cette éviction peut être précédée d'une évaluation de la charge allergénique en acariens au domicile. La désensibilisation fait partie de l'arsenal thérapeutique de l'asthme allergique, d'autant qu'on est, avec la voie sub-linguale, affranchi de la crainte d'une réaction syndromique, qui naguère représentait un élément de réserve indiscutable. Plusieurs essais et méta analyses attestent à présent de l'efficacité de la désensibilisation dans l'asthme allergique. Enfin, l'asthme allergique sévère, bénéficie depuis plusieurs années de la possibilité d'un traitement par anticorps anti-IgE, administré de manière séquentielle, toutes les deux à quatre semaines par voie sous cutanée.

Pneumopathie d'hypersensibilité - Actualités B. Wallaert ­ Lille Les pneumopathies d'hypersensibilité sont des pneumopathies aiguës ou subaiguës liées à l'inhalation chronique de substances antigéniques, le plus souvent organiques, parfois chimiques. Elles réalisent sur le plan anatomo-pathologique une infiltration cellulaire inflammatoire et granulomateuse de l'interstitium et des espaces aériens terminaux. Elles réalisent en fait le plus souvent, un tableau de bronchiolo-alvéolite. Le diagnostic est basé sur l'existence de critères majeurs. 1. Preuve de l'exposition antigénique 2. Symptômes respiratoires compatibles 3. Alvéolite lymphocytaire au lavage bronchoalvéolaire 4. Diminution de la diffusion du monoxyde de carbone 5. Imagerie compatible. 1. L'exposition antigénique La pneumopathie d'hypersensibilité résulte de l'exposition à un ou des antigènes qui doivent avoir certaines caractéristiques et de la réponse du sujet qui doit avoir certaines sensibilités. L'interaction entre l'hôte et l'antigène est influencée par des facteurs génétiques et environnementaux. La liste des étiologies des pneumopathies d'hypersensibilité est longue. Certaines sont fréquentes et bien connues comme le poumon fermier, le poumon d'éleveur d'oiseaux, d'autres sont moins connues comme les maladies des fromagers, les maladies des champignonnistes, les alvéolites au coton, au soja, etc... Dans d'autres professions, les maladies sont parfois connues de longue date, comme la maladie des climatiseurs, l'alvéolite au saucisson, certaines de découverte plus récente sont moins connues comme les pneumopathies liées à des contaminants des huiles de coupe, les pneumopathies des jacuzzis. 2. Les symptômes respiratoires Les manifestations cliniques respiratoires et extra-respiratoires se présentent sous une forme aiguë réalisant un syndrome pseudo-grippale, d'apparition semi-retardée, 4 à 10 heures après l'exposition anti-génique ; sous une forme subaiguë où les symptômes respiratoires sont peu spécifiques (dyspnée, toux, expectorations, avec altération de l'état général ; ou sous une forme chronique pouvant se présenter sous la forme de pneumopathie interstitielle diffuse d'allure fibrosante ou de bronchopneumopathie chronique obstructive et parfois lésions kystiques. Certains points méritent d'être bien connus. Le caractère semi-retardé est souvent difficile à identifier car l'exposition peut être permanente ou pluri-quotidienne. Les manifestations aiguës semi-retardées ne sont pas spécifiques puisqu'elles peuvent s'observer également en milieu agricole, dans l' « organic dust toxic syndrome ». Les signes bronchiques sont fréquents et peuvent expliquer les symptômes d'expectorations chroniques et la présence de râles sibilants ou de râles violents à l'auscultation. Enfin la relation inverse entre pneumopathie d'hypersensibilité et tabagisme est bien documentée, cette maladie est rare chez les fumeurs et exceptionnelle chez les gros fumeurs.

3. Alvéolite lymphocytaire Le lavage broncho-alvéolaire montre constamment, en cas d'exposition récente, une alvéolite lymphocytaire avec, à la fois, hypercellularité et hyperlymphocytose souvent élevées. Pour trouver de façon fréquente, quelques polynucléaires éosinophiles plastocytes, mastocytes. La présence de neutrophiles est le plus souvent caractéristique d'une exposition très récente (LBA dans les 48 premières heures). Les lymphocytes sont des lymphocytes T de type CD8. Il est important de considérer que cette alvéolite lymphocytaire est fréquemment observée chez les sujets exposés à l'antigène mais qui ne présentent pas de pneumopathie d'hypersensibilité. Cette alvéolite « asymptomatique » n'est pas un signe précurseur du développement ultérieur de la maladie. 4. Diminution de la diffusion du monoxyde de carbone Les explorations respiratoires mettent en évidence un trouble ventilatoire restrictif, parfois mixte avec baisse marquée de la diffusion du CO. L'hypoxie n'apparaît le plus souvent qu'à l'effort. L'obstruction bronchiolaire est quasi constante. L'hypoxie ne se démasque qu'à l'effort. 5. Imagerie compatible La tomodensitométrie thoracique est un élément essentiel dans le diagnostic. On retrouve deux éléments majeurs : verres dépoli bilatéral et micronodulation flou de typographie bronchiolaire. Les autres signes sont moins fréquents (réticulation, épanchements pleuraux, adénopathies exceptionnelles). Le verre dépoli peut prendre un aspect en mosaïque, correspondant à des zones de trappage sur les lésions bronchiolaires. Au total, l'association verre dépoli, micronodule flou et hyperclarté est très évocatrices du diagnostic.

Les tests de provocation respiratoire ou les prélèvements anatomopathologiques ne se justifient que si les 5 critères ne sont pas obtenus. La présence de précipitines sériques témoigne de l'exposition chronique aux antigènes et n'est pathognomonique de la pneumopathie d'hypersensibilité. Il est fréquent d'observer la présence de précipitines chez des sujets exposés non malades sans risque supérieur de développer une pneumopathie d'hypersensibilité. Enfin, il faut se rappeler que les pneumopathies d'hypersensibilité sont des maladies professionnelles qui apparaissent dans les tableaux 45, 46 et 47 du régime général.

EXISTE-T-IL UNE ACCOUTUMANCE AUX ANTIHISTAMINIQUES H1? Dr Maryse Lapeyre-Mestre Service de Pharmacologie Clinique, CHU de Toulouse Faculté de médecine, 37 allées Jules Guesde - 31000 Toulouse E-mail : [email protected] Site Internet du Service : www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr Les médicaments bloquant les récepteurs histaminiques H1, ou antihistaminiques H1, sont utilisés depuis plus de 50 ans dans le traitement de diverses manifestations d'origine allergique. Les antiH1 en se fixant sur les récepteurs H1 bloquent de manière compétitive les effets H1 de l'histamine et plus particulièrement l'effet vasodilatateur et l'augmentation de la perméabilité capillaire à l'origine des réactions oedémateuses. Du fait de ce mécanisme d'action, ils ne s'opposent donc pas aux réactions antigène-anticorps, ni à la libération d'histamine. En raison de cette action limitée, il est difficile de qualifier cette classe de médicaments d' « anti-allergique », puisqu'ils n'ont aucune action sur les mécanismes à l'origine des réactions allergiques. On sépare classiquement les antihistaminiques H1, selon leur ancienneté, avec les antiH1 de 1ère génération, passant la barrière hémato-encéphalique, et responsables d'effets centraux, dont la sédation, et les antihistaminiques de 2ème génération, présentant moins d'effets latéraux, donc moins de sédation, ou d'effets atropiniques ou d'hypotension. Les antagonistes H1 de 1ère génération présentent de nombreux effets non imputables au blocage des effets de l'histamine. Ceci pourrait être du à la similitude de structure avec les médicaments agissant sur le récepteur muscarinique, sur le récepteur -adrénergique, sur les récepteurs de la sérotonine, sur les canaux potassiques. Sur les médiateurs de la réaction allergique, certains produits ont des effets particuliers : inhibition de la migration des polynucléaires éosinophiles (cétirizine) ou neutrophiles (mizolastine), inhibition de la libération des médiateurs, notamment l'histamine, par les mastocytes (mizolastine, méquitazine) ou même inhibition de la synthèse et de l'excrétion de ces médiateurs par les mastocytes et les basophiles, en particulier par la suppression de la mobilité du calcium intracellulaire (oxatomide). Le panel d'experts de l'ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) en collaboration avec l'OMS ont proposé des recommandations de prise en charge de la rhinite allergique en fonction des données issues d'études cliniques comparatives et randomisées. Ces recommandations incluent l'éviction de l'allergène, des médicaments, l'immunothérapie spécifique, ou encore l'éducation thérapeutique. Les antiH1 de 2nde génération représentent un traitement médicamenteux de 1ère intention, en parallèle avec les corticoïdes par voie nasale, puis en 2ème intention, en association avec les corticoïdes locaux, plus ou moins des décongestionnants nasaux. En pratique clinique, les patients atteints de rhinite allergique et traités par antihistaminiques H1 présentent en général une efficacité initiale, puis un échappement et la nécessité de changer de médicament. Ce phénomène pourrait il s'expliquer par une tachyphylaxie, ou bien par des phénomènes muqueux inflammatoires dépassant les possibilités thérapeutiques de ces médicaments ? Avant de tenter de répondre à cette question, il est nécessaire de repréciser quelques définitions, et de revoir rapidement les éléments de pharmacologie clinique concernant ces médicaments. L'accoutumance correspond à un processus selon lequel l'organisme devient insensible aux effets (principaux ou secondaires) d'une substance à la suite de quantités d'abord faibles et inactives puis progressivement croissante de celui-ci. En cas d'utilisation de poison, il s'agit de mithridatisation. Ce terme est également synonyme de tolérance, correspondant à la diminution des effets sur l'organisme d'une dose fixe au fur et à mesure que l'on répète son administration. Ce phénomène conduit à accroitre les doses pour obtenir le même effet. La tachyphylaxie se définit comme une tolérance fonctionnelle aiguë survenant dès la ou les premières utilisations du médicament. Pour les antihistaminiques H1, le phénomène de tolérance est observé notamment avec les médicaments de 1ère génération, souvent disponibles en automédication, en raison de leurs effets psycho actifs non négligeables (sédation, effet atropinique) ; cette tolérance peut conduire à un

usage abusif, voire à une pharmacodépendance. Même si ce phénomène d'abus est peu documenté, des études récentes ont démontré le potentiel de dépendance induit par ces médicaments, avec des études chez l'animal retrouvant des effets renforçateurs et potentialisateurs des effets euphorisants d'autres substances. Dans les données françaises de surveillance sur les effets des médicaments, on retrouve régulièrement des ordonnances suspectes contenant ce type de médicaments, et des cas de soumissions chimiques concernant ces produits. En termes de tolérance pharmacologique ou de tachyphylaxie, peu de données sont disponibles, mais pour les médicaments les plus récemment mis sur le marché, ce phénomène n'a pas été retrouvé lors des études cliniques. Nous avons également consulté la base de données française de pharmacovigilance, à la recherche de cas rapporté de tachyphylaxie, d'accoutumance ou de perte d'efficacité. Sur l'ensemble des données enregistrées depuis 1990, nous n'avons pas retrouvé de tachyphylaxie, mais plusieurs cas de syndromes de sevrage observés notamment avec des antiH1 de 1ère génération (en particulier l'alimemazine). Quatre observations d'inefficacité ont été rapportées (sous dexchlorphéniramine, oxatomide, desloratadine), mais on peut suspecter une sous notification importante dans ce domaine. Des essais cliniques de qualité méthodologique correcte ont montré que les antihistaminiques de 2nde génération étaient efficaces, avec une bonne sécurité d'emploi, en améliorant de nombreux symptômes chez les patients atteints de rhinite allergique saisonnière. Quelques antiH1 améliorent aussi la congestion nasale. La grande majorité de ces études ont observé des patients traités durant des périodes de une à quatre semaines. Pour la levocetirizine, une méta-analyse récente reprenant les données des études cliniques, retrouve comme étude à long terme, deux essais comparatifs contre placebo ayant duré 6 semaines, dans laquelle la différence d'obstruction nasale reste constante par rapport au groupe placebo jusqu'à la fin de l'étude. L'amélioration de 0,17 point par rapport au placebo sur un score d'obstruction nasale coté de 0 à 3 suggère l'absence de tolérance à moyen terme mais la persistance d'un effet symptomatique constant au cours du temps. Par contre, l'absence d'études au delà de un mois ou un mois et demi ne permet pas de prévoir un maintien de cet effet à long terme. Un autre élément à prendre en compte est la proportion de sujets améliorés partiellement ou complètement sous traitement, ces données étant peu présentées dans les études cliniques qui comparent plus communément les variations moyennes de scores de différents symptômes. L'essai XPERT comparant la levocetirizine 5mg versus placebo pendant 6 mois permet de disposer de données sur ces aspects. En effet, sur les 551 patients randomisés dans l'étude, 76% l'ont continué jusqu'au bout des six mois de suivi (81% dans le groupe levocetirizine et 72% dans le groupe placebo). Cette étude a montré un effet persistant supérieur au placebo au cours des 6 mois de suivi, sur les symptômes cliniques de la rhinite, mais aussi sur différents paramètres de qualité de vie. Bien que les résultats d'efficacité soient aussi présentés en variation moyenne des scores, on a pu observer dans cette étude que 16,5% des sujets dans le groupe placebo et 7,6% dans le groupe levocetirizine sont sortis de l'étude pour manque d'efficacité, alors que respectivement 2,9% et 4% sont sortis de l'étude pour évènements indésirables. Ainsi, entre 20 et 25% des sujets se plaignent d'une absence d'efficacité, d'autant plus que ce pourcentage est probablement plus important, puisque certains patients ont reçu dans cet essai des médicaments complémentaires. Des auteurs suggèrent un effet anti-inflammatoire propre de certains anti H1, par l'intermédiaire de la diminution des concentrations d'ICAM-1(intercellular adhesion molecule) sous cetirizine, oxatomide, loratadine..., de VCAM (vascular celular adhesion molecule) sous levocetirizine, ou de diminution des cellules inflammatoires (eosino, neutrophiles) chez les patients allergiques ayant reçu divers antiH1. Par ailleurs, ces effets seraient plus importants chez des patients traités en continu, par rapport à ceux traités à la demande. Les résultats de l'étude XPERT vont également dans le sens de cette hypothèse, qui devrait être confirmée par d'autres études à long terme. En conclusion, on ne peut pas exclure un phénomène de tolérance, illustré par les cas d'abus de médicaments antihistaminiques H1 de 1ère génération essentiellement. Néanmoins, des observations plus rares ont été rapportées avec des produits de 2ème génération, présentant un risque d'effet psychoactif moins important. Chez les patients allergiques traités au long cours pour rhinite allergique, les antihistaminiques H1 de 2ème génération sont d'efficacité à court terme

prouvée. Pour les rhinites persistantes, chez des patients nécessitant une prise en charge en continu, la question de l'absence d'efficacité au long cours se pose, en raison peut-être d'un effet anti-inflammatoire insuffisant.

Références Montoro J et al. Allergic rhinitis : continuous or on demand antihistamine therapy ? J Investig Allergol Clin Immunol, 2007; 17, suppl 2 : 21-27 Bachert C et al. Levocetirizine improves quality of life and reduces costs in long-term management of persistent allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol, 2004, 114: 838-844 Rhinite allergique saisonnière. Des traitements d'efficacité modeste. Revue Prescrire 2007, 27 : 752-757. EAACI. Conditions à remplir par les médicaments d'utilistaion courante dans le traitement des rhinites allergiques. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2004 ; 44 : 177-182.

Dermatite atopique : bilan, prise en charge, ses liens avec l'asthme Agnès Juchet 1- Bilan (1, 2, 3) La prise en charge de la dermatite atopique dépend essentiellement de sa gravité clinique. Il paraît important de l'apprécier de façon objective et le praticien a à sa disposition un outil pratique, le SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) qui est encore trop peu utilisé en dehors des études cliniques. Ce SCORAD prend en compte : -l'intensité des signes cliniques -l'extension des lésions -la sévérité des signes fonctionnels (prurit et perte du sommeil) Les examens complémentaires sont inutiles pour le diagnostic. Ils sont à réaliser uniquement si : -la DA est grave ( c'est à dire résistant à un traitement local bien conduit) -la DA est associée à une stagnation ou une cassure de la courbe staturo-pondérale -la DA est associée à des signes cliniques faisant évoquer une allergie alimentaire, une allergie respiratoire et/ou une allergie de contact. L'allergie alimentaire est essentiellement retrouvée dans les formes graves de DA chez le petit nourrisson. L'allergie de contact est plus fréquente chez l'adulte. Le bilan allergologique peut comprendre différents examens qui ne seront pas à réaliser de façon systématique à tout enfant présentant une DA: -les prick-tests à la recherche d'une sensibilisation alimentaire et/ou respiratoire -les atopy patch-test chez les nourrissons ayant une forme sévère de DA avec prick-tests négatifs en utilisant des cupules larges de 12 mm de diamètre. Le diallertest peut être utilisé pour rechercher une allergie de contact au lait de vache. -Les patch-tests de la batterie standard européenne lorsqu'une allergie de contact est suspectée -Le dosage des IgE sériques spécifiques surtout en cas de doute sur une allergie alimentaire et de toutes façons avant une épreuve de réintroduction et/ou un test de provocation oral (TPO). Le dépistage d'une allergie alimentaire et/ou respiratoire peut également être réalisé avec le Trophatop° et le Phadiatop°. En cas de positivité, il convient de compléter cette exploration par les prick-test ou le dosage des IgE spécifiques -Le régime d'éviction pendant au moins un mois en cas de doute sur la réalité d'une allergie alimentaire -Le test de réintroduction alimentaire après une période d'éviction plus ou moins longue ou le test de provocation après une éviction alimentaire faite uniquement sur la positivité des tests chez un enfant n'ayant jamais consommé l'aliment suspect

2- Prise en charge (1,2, 3) Elle repose essentiellement sur le traitement local par les dermocorticoïdes lors des poussées, à raison d'une application par jour sur les lésions jusqu'à disparition de la poussée. Le traitement par inhibiteur de la calcineurine (Protopic°) peut être discuté chez l'enfant ayant une DA sévère résistant au traitement bien conduit par dermocorticoides. Seule la forme à 0,03% est autorisée chez l'enfant à partir de l'âge de deux ans. Les émollients sont utiles pour traiter la xérose cutanée. Les anti-histaminiques peuvent être utiles en cas de prurit important. Les antibiotiques locaux et/ou généraux anti-staphylococciques ne sont utilisés qu'en cas de surinfection patente mais pas devant un simple portage de staphylocoque doré.

3- Ses liens avec l'asthme Les enfants atteints de DA sont à haut risque de développer un asthme ultérieurement. La coexistence d'une DA sévère , d'antécédents atopiques familiaux au premier degré et de l'existence d'une sensibilisation alimentaire précoce surtout à l'oeuf rendent l'apparition ultérieure d'un asthme très probable . Cette classique « marche atopique » peut probablement en partie être expliquée par la mutation du gêne de la filagrine présente chez 18 à 48% des enfants atteints de DA (3). La filagrine est une protéine de l'épiderme impliquée dans l'aggrégation de la kératine du cytosquelette. Elle joue un rôle très important dans la structure de la barrière cutanée. Chez les enfants et les jeunes adultes, les mutations du gêne de la filagrine sont fortement associées à l'eczéma et à l'apparition d'un asthme chez les enfants ayant eu de l'eczéma. L'hypothèse physiopathologique est que la mutation du gêne de la filagrine compromet la barrière cutanée permettant ainsi l'induction de cytokines Th2 dans l'épithélium et le développement d'un terrain atopique systémique (4). Comme la filagrine n'est pas exprimée dans la muqueuse bronchique, la sensibilisation transcutanée est un des mécanismes possibles pour augmenter le risque d'asthme. L'importance de la pénétration transcutanée des allergènes est également suspectée dans l'allergie alimentaire . Un rapport récent suggère que la sensibilisation aux allergènes de l'arachide peut survenir par la voie transcutanée. Les recommandations actuelles concernant la prévention de l'allergie alimentaire (5) vont actuellement plutôt vers une consommation précoce et régulière des aliments potentiellement allergisants, à condition que les enfants ne soient pas sensibilisés à ces aliments, tout en évitant les contacts cutanés sensibilisants surtout si l'enfant a déjà un eczéma sévère. Il faut par ailleurs traiter de façon active l'eczéma, assurer une bonne couverture de l'enfant par la vitamine D (et/ou un bon ensoleillement !!!) et lui assurer une bonne flore intestinale (réduire les prescriptions répétées d'antibiotiques non justifiées).... La prescription de pré et de probiotiques semble sans intérêt. Une éviction au moins cutanée (housse anti-acariens) doit probablement être associée pour éviter la sensibilisation aux pneumallergènes... Références 1- Conférence de consensus sur la « Prise en charge de la dermatite atopique de l'enfant », Paris, le 20 Octobre 2004 ( www.dermatol.org) 2- PRACTALL Consensus Report : Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults : European Academy of Allergology, and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology J Allergy Clin Immunol 2006 ; 118 : 152-69 3- Bieder T Atopic dermatitis N Engl J Med 2008 ; 358 ; 1483-94 4- O' Regan G, Sandilands A, Mc Lean I Filagrin in atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol 2008, 122 : 698-93 5- Rice N, Patel B, Lang I Filagrin gene mutations ara associated with asthma and eczema in later life J Allergy Clin Immunol 2008 ; 122 : 834-836 6- Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol 2008 ; 121 : 1331-6

Les réactions aux produits de contraste iodés Laurent Têtu Service de Pneumologie et Allergologie, CHU Rangueil-Larrey 24, chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse, cedex 9 mail : [email protected] Introduction L'iode est un élément naturel de notre environnement. Nous en ingérons quotidiennement, par exemple dans le sel. Les réactions immunologiques induites par les produits de contraste iodés (PCI) ne sont pas dues à l'iode même, mais au complexe moléculaire dans lequel il est inclus. Les réactions anaphylactoïdes aux PCI représentent une éventualité rare, mais du fait du nombre considérable de patients injectés chaque année en France (environ 2 millions), on peut estimer le nombre de réactions graves induites par les agents de contraste à environ 1600 par an, responsables de 6 à 12 décès [1]. Actuellement, les patients ayant présenté une réaction aux PCI sont étiquetés « allergique à l'iode », et on leur déconseille de se faire réinjecter dans le futur. Cette attitude prive les patients d'une chance d'accéder à un examen injecté, et rend la gestion des examens d'imagerie extrêmement difficile. De plus, il existe une croyance répandue dans le milieu médical comme quoi les allergies aux crustacés, l'allergie aux désinfectants (type Bétadine®) et les réactions aux PCI procèdent de la même intolérance à la molécule d'iode, ce qui n'est pas le cas. Ces 3 types d'allergie correspondent à des allergènes différents : protéines du crustacé, polyvidone de la Bétadine®, structure de la molécule de PCI. Ainsi, un patient « allergique à l'iode » se voit interdire une injection en radiologie, une désinfection au bloc opératoire, alors que des explorations allergologiques plus poussées permettraient d'éviter cet amalgame de pathologies et d'interdits. Les produits de contraste iodés Les PCI comportent 1 ou 2 cycles benzéniques porteurs de 3 atomes d'iodes fixés. Selon leur caractère ionique et leur osmolalité, ils sont classés en différents groupes. Les réactions aux PCI ont été décrites dès leur 1ère utilisation (1923). L'utilisation des produits de contraste ioniques de haute osmolalité a tendance à disparaître au profit des produits de contraste de basse osmolalité ou non-ioniques, du fait de leur meilleur tolérance. De plus, l'écart de prix qui était important a tendance à diminuer, en particulier dans les hôpitaux où les prix sont négociés. A terme, en France, comme cela est déjà le cas dans certains pays d'Europe, seuls les produits non-ioniques seront utilisés. Les réactions anaphylactoïdes Elles se manifestent par des éruptions érythémateuses (« rash »), une urticaire associée ou non à un angio-oedème, un bronchospasme ou au maximum un collapsus. Le Groupe d'Etude des Réactions Anaphylactoïdes Per-anesthésiques (GERAP) pour les médicaments de l'anesthésie recommande la classification de Ring et Messner afin de stratifier les réactions cliniques observées en fonction de leur sévérité clinique [2] : - grade I : signes cutanéo-muqueux généralisés ; - grade II : atteinte multi-viscérale modérée avec signes cutanéo-muqueux, hypotension et tachycardie, hyperréactivité bronchique ; - grade III : atteinte multi-viscérale sévère menaçant la vie : collapsus, tachycardie, bradycardie, troubles du rythme cardiaque, bronchospasme ; - grade IV : arrêt circulatoire et/ou respiratoire. Les réactions anaphylactoïdes aux PCI sont à distinguer des effets secondaires fréquents à type de flush, de sensation de chaleur, de nausées et de vomissements. : 05 67 77 18 32

Fréquence des réactions aux PCI Compte-tenu de l'imprécision nosologique, l'incidence de survenue de toutes les réactions est estimée entre 4.17 à 12.66 % avec une estimation de 1 % ou moins pour les réactions anaphylactoïdes [3]. Au Japon, au début des années 90, la fréquence des effets indésirables graves après injection de PCI, colligés par un travail prospectif sur 377 647 patients, a été estimée à 0,22 % avec les PCI ioniques et à 0,04% avec les non-ioniques. Un décès a été rapporté dans chaque groupe. [4]. En France, il n'existe pas de recueil de données épidémiologiques des réactions immédiates et retardées survenant après administration de PCI. Leur incidence et leur prévalence ainsi que la morbidité et/ou la mortalité ne sont donc pas connues. Les facteurs de risque La survenue de réactions aux PCI n'est pas prévisible. Cependant, certains facteurs de risque ont été isolés : notion de réaction antérieure à un PCI : le risque de récidive est estimé entre 16 et 44 % selon les études, avec un OR supérieur à 7 pour les réactions moyennes à modérées et un OR à 10.9 pour les réactions sévères [5] ; l'asthme même équilibré par le traitement : OR de 4.5 à 8.7 pour les réactions sévères. Chez les asthmatiques, en cas de réaction anaphylactoïde, le bronchospasme est habituel [6] ; une cardiopathie entraîne un risqué de réaction anaphylactoïde avec un OR de 4.5 à 7.7 pour les réactions sévères et de 8.5 pour les réactions mortelles [7-8]. Il a été montré que 60.8 % des patients subi une réaction anaphylactoïde sévère avaient l'un ou l'autre des ces 3 derniers facteurs [8]. En revanche, l'allergie aux poissons et aux crustacés n'expose pas plus particulièrement au risque de réactions aux PCI. Les réactions allergiques immédiates aux poissons et crustacés sont dues à des IgE spécifiques des protéines constitutives des muscles des poissons et crustacés (tropomyosine par exemple), et non à des molécules d'iode. Cette allergie aux poissons et crustacés, qui ne prédispose pas à une réaction aux PCI, est trop souvent appelée à tort « allergie à l'iode ». Le sexe féminin est un facteur de risque de réaction plus sévère comme l'âge [9-10]. Certains traitements peuvent aggraver la sévérité d'une réaction allergique comme un traitement par bloquant qui peut aggraver la symptomatologie allergique et gêner la réanimation du patient. Par ailleurs, la prise d'IEC peut également entraver la réanimation du patient. Mécanismes des réactions immédiates aux PCI Les réactions secondaires à l'injection d'un produit de contraste s'observent le plus souvent pour la voie intra-vasculaire (artérielle ou veineuse), mais elles ont été décrites pour l'ensemble des voies d'administration du fait des possibilités de passage systémique. Des mécanismes non immunitaires étaient classiquement invoqués : activation du complément du fait de l'osmolalité élevée du produit ; libération d'histamine des basophiles et mastocytes due à l'hypersomolalité et la toxicité directe du produit ; activation du complément par des anaphylatoxines ; rôle du facteur VIII et du système kallicréine-kinine... Des travaux récents ont montré que dans certains cas de réactions sévères, où les taux de tryptase plasmatique étaient élevés, on pouvait observer une hypersensibilité cutanée spécifique à l'agent de contraste incriminé, et détecter dans le sérum des IgE spécifiques du PCI. Ceci est donc en faveur de l'existence d'un mécanisme d'anaphylaxie vrai (allergie de type I), ce qui a été nié dans la communauté médicale depuis des décennies [11-13]. L'allergène responsable n'est pas clairement identifié, cependant il ne correspond pas à l'atome d'iode.

Les réactions retardées L'aspect clinique est celui d'exanthème maculo-papuleux, d'eczéma ou d'urticaire, plus rarement d'érythème polymorphe, de syndrome de Lyell, d'érythème pigmenté fixe, de vascularite [14-16]. Les réactions retardées aux PCI débutent dans un délai d'une heure à plusieurs jours après l'administration du PCI. Elles sont de description plus récente. L'ensemble de ces manifestations est pris en compte dans les données épidémiologiques. La fréquence estimée de survenue varie en fonction des protocoles. La durée des lésions varie de 1 à 7 jours. La gravité est habituellement modérée. Les facteurs de risque n'ont pas été aussi bien isolés que pour les réactions immédiates. La fréquence de survenue des réactions retardées semble identique pour les PCI monomériques ioniques et non-ioniques alors que les PCI non-ioniques dimériques seraient plus souvent responsables. Traitement et prévention des réactions aux PCI Le traitement des réactions induites par les PCI doit être fonction des manifestations cliniques. En cas de réaction anaphylactoïde, il est basé sur les antihistaminiques et les corticoïdes avec surveillance des fonctions hémodynamiques comme dans le cadre d'une réaction anaphylactique. Le traitement des réactions retardées est fonction du type d'éruption et se gravité : dermocorticoïdes, antihistaminiques, corticothérapie générale... sont à adapter à la symptomatologie. L'objectif d'une prémédication ou « préparation anti-allergique » avant un examen avec injection de PCI est de prévenir la survenue ou d'en diminuer les effets indésirables. Plusieurs protocoles de prémédication ont été élaborés, publiés puis recommandés pour la prévention de ces réactions depuis une vingtaine d'années. L'argumentation médico-légale est souvent utilisée afin de justifier l'intérêt d'une prémédication bien qu'il n'existe seulement 2 études randomisées. L'une montre qu'une prescription de 100 mg d'hydroxizine (Atarax® per os 12 heures avant l'injection) diminue significativement le nombre de réactions mineures, quel que soit le type de PCI utilisé [17]. La deuxième étude retrouve une efficacité d'une prémédication de 32 mg de méthylprednisolone per os 12 heures et 2 heures avant l'injection [10]. L'efficacité de l'association de différentes classes médicamenteuses ou de l'étalement de la prémédication sur plusieurs jours n'a jamais été démontrée. L'utilisation d'un PCI non-ionique associée à cette prémédication réduirait le risque de 1 %. En cas d'antécédents de réactions sévères, la possibilité d'une alternative à l'exploration radiologique classique doit être évaluée. Pour les réactions retardées, aucun protocole n'a fait la preuve de son efficacité. Plusieurs observations ont été rapportées chez des patients qui avaient reçu une prémédication. Conclusion Selon l'analyse de la littérature, les indications d'une « préparation anti-allergique » devraient être restreintes aux sujets ayant déjà présenté une réaction antérieure à un PCI, aux patients asthmatiques, insuffisants cardiaques recevant un traitement par -bloquant ou IEC. La prémédication des patients à risque allergique mais n'ayant jamais été injectés ne doit pas être systématique. Aucun schéma thérapeutique n'a été validé, mais l'association d'un corticoïde et d'un antihistaminique dans les heures précédant l'injection semble être le plus appropriée.

Références 1. Inserm, E.c. Imagerie médicale en France dans les hôpitaux publics. (Les Editions Inserm, Paris, 1996). 2. Laxenaire MC et le Groupe d'études des réactions anaphylactoïdes per-anesthésiques. Epidémiologie des réactions anaphylactoïdes per-anesthésiques. Quatrième enquête multicentrique française (juillet 1994-décembre 1996). Ann Fr Réanim 1999;18:796-809. 3. Cochran ST, Bomyea K, Sayre JW. Trends in adverse events after IV administration of contrast media. Am J Roentgenol 2001;176:1385-8. 4. Katayama H, Yamaguchi K, Kozucka T, Takashima T, Seez P, Matsuura K. Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. Radiology 1990;175:621-8. 5. Witten DM, Hirsch FD, Hartman GW. Acute reactions to urographic contrast medium Am J Roentgenol 1973;119:832-3. 6. Lang DM, Alpern MB, Visintainer PF, Smith ST. Increased risk for anaphylactic reaction from contrast media in patients on beta-adrenergic blockers or with asthma. Ann Intern Med 1991;115:270-6. 7. Ansell G, Tweedie MCK, West CR, Price Evans DA, Cough L. The current status of reactions to intravenous contrast media. Invest Radiol 1980;15:S32-8. 8. Lang DM, Alpern MB, Visintainer PF, Smith ST. Elevated risk of anaphylactoid reaction from radiographic contrast media is associated with both beta-blocker exposure and cardiovascular disorders. Arch Intern Med 1993;153:2033-40. 9. Lang DM, Alpern MB, Visintainer PF, Smith ST. Gender risk for anaphylactoid reaction to radiographic contrast media. J Allergy Clin Immunol 1995;95:813-7. 10. Lasser EC, Berry CC, Talner LB, Santini LC, Lang EK, Gerber FH, et al. Pretreatment with corticosteroids to alleviate reactions to intravenous contrast material. N Engl J Med 1987;317:845-9. 11. Mita H, Tadokoro K, Akiyama K. Detection of IgE antibody to a radiocontrast medium. Allergy 1998;53:1133-40. 12. Laroche D, Aimone-Gastin I, Dubois F, Huet H, Gérard P, Vergnaud MC, et al. Mechanisms of severe immediate reactions to iodinated contrast material. Radiology 1998;209:183-90. 13. Dewachter P, Mouton-Faivre C, Felden F. Allergy and contrast media. Allergy 2001;56:250-1. 14. Christiansen C, Pichler WJ, Skotland T. Delayed allergy-like reactions to x-ray contrast media : mechanistic considerations. Eur Radiol 2000;10:1965-75. 15. Newman B. Delayed adverse reactions to noninoic contrast agents. Pediatr Radiol 2001;31:597-9. 16. Pedersen SH, Svaland MG, Reiss AL, Andrew E. Late allergy-like reactions following vascular administration of radiography contrast media. Acta Radiol 1998 ; 39:344-8. 17. Bertrand P, Soyer P, Rouleau P, Alison D, Billardon M. comparative randomized doubleblind study of hydroxyzine versus placebo as premedication before injection of iodinated contrast media. Radiology 1992;184:383-4.

Nos remerciements s'adressent à tous les Laboratoires ci-après :

Allerbio, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Chiesi, Glaxo-SmithKline, LVL, MSD- Chibret, Orkyn', Novartis, Phadia, Pharmafarm, Sadir, Stallergènes, Schering-Plough, Therabel, Viatris

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POLYCOP AART 2009

29 pages

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