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Wasserfreie Titrationen

Seminar am 18.06.2004

Ablauf

Grundlagen 2. Titration schwacher Säuren 3. Titration schwacher Basen

1.

stickstoffhaltige Basen Salze organischer Säuren Salze anorganischer Säuren

4.

Praktikumsversuch, NaF-Bestimmung

1 Wasserfreie Titrationen ­ Grundlegendes

Warum?

­ Löslichkeit von bestimmten Arzneistoffen ist größer in unpolaren Lösungsmitteln ­ Auch schwache Säuren und Basen können titriert werden

Säure-Base Theorie von Brönsted gilt auch in nichtwäßrigem Milieu

1.2 Lösungsmittel

Aprotische Lösungsmittel z.B. Kohlenwasserstoffe, Benzol, Ether niedrige Dielektrizitätszahlen geringe Polarität keine Eigendissoziation beeinflussen Säure-/ Basestärke kaum Protische Lösungsmittel z.B. Wasser, Eisessig, Ethanol zeigen polares Verhalten zeigen Eigendissoziation z.T. amphiprotisch beeinflussen Säure-/ Basestärke:

nivellierender Effekt diskriminierender Effekt

Autoprotolyse protischer Lösungsmittel LH2+

+

LLyat-Ion

2 LH Ampholyt

Lyonium-Ion

1.3 Effekte

schwache Säuren

basische (protophile) Solventien

stärkere Säuren

Dimethylformamid (DMF) Dimethylsulfoxid (DMSO) n-Butylamin Pyridin

schwache Basen

saure (protogene) Solventien

stärkere Basen

Ameisensäure Essigsäure Acetanhydrid

1.4 Autoprotolyse wasserfreier Essigsäure

OH H3C OH H3C O

+

O

-

CH3COOH

H3C

OH

+

H3C

O

OH

+

O

-

Acetacidium-Ion

Acetat-Ion

2 Titration von Säuren

Wasserfrei titriert werden unter anderem schwache Säuren, die nicht durch Argentoacidimetrie oder Derivatisierung titrierbar sind. Wasserfrei titriert werden:

­ ­ ­ Carbonsäuren Phenole NH-acide Verbindungen (z.B. Barbiturate, Sulfonamide...)

Lösungsmittel:

a) neutral

· · · · · · · Kohlenwasserstoffe Benzol Ether... Butylamin Dimethylformamid (DMF) Dimethylsulfoxid (DMSO) Pyridin

b) basisch

2.1 Maßlösungen

a) Alkalialkoholate

0,1 N-Lithiummethanolat-Lsg. in Methanol/Toluol 0,1 N-Natriummethanolat-Lsg. in Methanol/Toluol

b) c)

Alkalihydroxide in Alkoholen oder Benzol

0,1 N-Natriumhydroxid-Lsg. in Ethanol

quartären Ammoniumhydroxiden R4N+HO0,1 N-Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. (TBAH) [n-(C4H9)4N+OH-] in Methanol, Isopropanol oder Methanol/Toluol

TBAH-Lösung:

· · · · · · · Vorteile Hohe Basizität Hohe Löslichkeit der gebildeten Salze Nachteile Begrenzte Haltbarkeit Arbeiten nur unter Inertgas-Athmosphäre zum Ausschluss von CO2 (bei Kontakt mit CO2 wird HCO3- gebildet) Umständliche Herstellung

2.1 Endpunktserkennung

Titereinstellung:

Mit Benzoesäure als Urtiter

Endpunktsbestimmung

a) durch Farbindikatoren (Thymolblau oder Thymolphthalein) b) durch Potentiometrie (Messung der Differenz der Wasserstoffionenaktivität als Potentialänderung an Metall/Glaselektrode)

Reaktion der Analysenlösung mit der Maßlösung:

­ ­ Neutralisation der schwachen Säure Herabsetzung des in Wasser sehr alkalischen Äquivalenzpunktes in mit Indikatoren erfassbaren Bereich

2.2 Neutralisationsreaktion schwacher Säuren mit Ammoniumhydroxid

OH O

-

+

R4N+ + H2O

R-COOH

R-COO-

+

O

R4N+ + H2O

O H C R N

O C R

+ R4N+OHR

O C

-

C

+

R

R4N+ + H2O

N

O H R N

O NH2 O S O N R H R

O N

-

O NH2 O S O N

-

+

R4N+ + H2O

+ R4N+ + H2O

R

2.3 Bestimmung von Fluorouracil

O C HN O F

-

O C F

+

N H

(C4H9)4N OH (TBAH)

+

-

N O

+ (C4H9)4N+ +

N H

H2O

O

Lösungsmittel: Dimethylformamid (aprotisch)=> Maßlösung: TBAH-Lösung

­ Indikator: Thymolblau

CH3 N

H

CH3

Umschlag: pH 8,0-9,6 (olivgrün->blau) Anwendung von Fluorouracil: als Zytostatikum (hemmt das Tumorwachstum)

­ Arzneimittel mit Fluorouracil: Eludix®, Fluorobastin®

3 Titration von Basen

Volumetrische Erfassung von:

Stickstoff-haltigen Basen

·Carbonsäuresalze ·NH-acide Verbindungen

Salzen organischer Säuren

·Nitrate, Phosphate, Sulfate ·Halogenide

Salzen anorganischer Säuren

3.1.1 Volumetrische Methodik

Neutralisation schwacher Basen mit starker Säure (Perchlorsäure) schwach basisches protogenes Lösungsmittel Direkttitration Endpunkt wird potentiometrisch oder durch Farbindikator bestimmt Basizitätsunterschied Indikatorbase ­ Analysat Farbindikatoren:

­ Kristallviolett, Malachitgrün, Naphtolbenzein, Chinaldinrot im sauren ­ Naphtolbenzein, Methylrot und Methylorange im neutralen

3.1.2 Maßlösung

0,1 N Perchlorsäure in Eisessig Acetacidiumperchlorat

­ CH3COOH + HClO4 [CH3COOH2+ * ClO4-]

Karl-Fischer-Titration zur Prüfung des Wassergehalts

­ Wassergehalt zwischen 0,1 und 0,2% ­ ab 0,5% => unscharfer Indikatorumschlag

Kaliumhydrogenphtalat zur Einstellung Ausdehnungskoeffizienten: Lösung ist merklich temperaturabhängig!

3.2.1 Stickstoffhaltige Basen in aprotischen Lösungsmitteln

direkte Neutralisation des basischen Substrats R3N + CH3COOH2+ R3NH+ + CH3COOH

Beispiel: Methenamin (Urotropin)

3.2.2 Stickstoffhaltige Basen in Essigsäure

Vorteile:

­ die Acidität von HClO4 wird weniger nivelliert als im Wässrigen, ­ Löslichkeit der Reaktionspartner ist oft besser ­ schwache Base wirkt stärker ­ Protolyse der korr. Säure wird zurückgedrängt ­ wasserfreie Essigsäure ist weniger basisch als Wasser

3.2.3 Ablauf

(1)

HClO4 + CH3COOH R3N + CH3COOH

CH3COOH2+ + ClO4R3NH+ + CH3COO2 CH3COOH

(2)

(3)

CH3COO- + CH3COOH2+

3.2.4 Bestimmung von tertiären Aminen neben primären und sekundären Aminen

manchmal Bestimmung nebeneinander nötig, z.B. weil unterschiedliche Aminfunktionen in einem Molekül vorhanden Zusatz von Acetanhydrid primäre und sekundäre Amine werden in ,,neutrale" AcetamidDerivate überführt => Ausschluß von Titration mit Perchlorsäure Bestimmung des tertiären Amins

prim. Amin: sek. Amin: tert. Amin: RNH2 + Ac2O R2NH + Ac2O R3N + Ac2O RNH-CO-CH3 + CH3COOH R2N-CO-CH3 + CH3COOH keine Acetylierung

3.2.5 weitere Beispiele aus DAB

Dexpanthenol

­ Rücktitration überschüssiger Perchlorsäure mit 0,01 N Kaliumhydrogenphtalat-Lösung

Coffein Leucin

3.2.6 Gehaltsbestimmung Coffein

Protonierung erfolgt an der Ringposition, die mit Pfeil markiert ist

3.2.6 Gehaltsbestimmung Coffein

Ph. Eur.:

0,170g Substanz werden unter Erhitzen in 5ml wasserfreier Essigsäure gelöst. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 10ml Acetanhydrid und 20ml Toluol versetzt und mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. 1ml Perchlorsäure entspricht 19,42mg Coffein

3.3.1 Salze organischer Säuren

Carbonsäuresalze Salze NH-acider Verbindungen

Titration in wasserfreier Essigsäure mit Perchlorsäure gegen Farbindikatoren oder mit potentiometrischer Endpunktsanzeige

3.3.2 Carbonsäuresalze

Können in wasserfreier Essigsäure mit Perchlorsäure gegen Naphtolbenzein titriert werden:

R-COO-

Bestimmung von Citrat :

H2C HO C H2C COOCOOCOO-

+

CH3COOH2+

R-COOH

+

CH3COOH

3 Äquivalente

3.3.2 Carbonsäuresalze

Lactat:

OH CH H3C COO-

1 Äquivalent

Tartrat

HO CH CH COO-

2 Äquivalente

HO

COO-

3.3.3 Indikator Naphtolbenzein

HO OH

OH

HO

OH

+

+H+ -H2O gelb

Naphtolbenzein

3.3.4 Salze NH-acider Verbindungen

Titration in wasserfreier Essigsäure und Toluol mit Perchlorsäure gegen Naphtolbenzein

· Beispiele:

O S O N O

-

Acesulfam-Kalium Saccharin-Natrium

3.3.4 Saccharin-Natrium ­ Bestimmung Vorschrift Ph. Eur.

0,150g Substanz werden in 50ml in wasserfreier Essigsäure R ­ falls erforderlich unter Erwärmen ­ gelöst und mit Perchlorsäure (0,1 mol/L) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe von Potentiometrie bestimmt. 1ml Perchlorsäure entspricht 20,52mg Saccharin-Na USP und JAP. lassen nach Ansäuern das Saccharin mit org. Lösungsmitteln extrahieren und titrieren anschließend alkalimetrisch.

3.4 Salze anorganischer Säuren

oftmals Bestimmung des anorganischen Gegenions eines organischen Arzneistoffs

Nachteil: die volumetrische Erfassung des Anions ist nicht spezifisch für den Arzneistoff

Nitrate Phosphate Sulfate/Sulfonate Halogenide (Fluoride, Hydrochloride)

3.4.1 Nitrate, Phosphate, Sulfate

Nitrate

NO3- + CH3COOH2+ HNO3 + CH3COOH

Phosphate

­ Protonierung des Dihydrogenphosphat-Anions durch Acetacidium-Ionen zu Phosphorsäure H2PO4- + CH3COOH2+ H3PO4 + CH3COOH

3.4.1 Nitrate, Phosphate, Sulfate

Sulfat

­ Ammoniumsulfate: Protonierung durch ein Äquivalent Acetacidiumperchlorat zu Hydrogensulfat SO42- + CH3COOH2 HSO4- + CH3COOH [(R3NH+)2SO42-]

Salze von Sulfonsäuren

­ Umwandlung des Anions in Sulfonsäure ­ Potentiometrische Indikation, da Sprung am ÄP gering R-SO3H + CH3COOH R-SO3- + CH3COOH2+

AB-Beispiele:

­ ­ ­ ­ Codeinphosphate Histaminphosphat Atropinsulfat Morphinsulfat

3.4.2 Chloride

Quantitative Erfassung von Chlorid ist mit Perchlorsäure in Eisessig möglich bei Verwendung von Farbindikatoren=> Zusatz von Quecksilber(II)-acetat 2 Cl- + Hg(OOCCH3)2 2 CH3COO- + 2 CH3COOH2+ HgCl2 + 2 CH3COO4 CH3COOH

In der Ph. Eur. nur noch wenige Monographien (z.B. Cocainhydrochlorid), da Verzicht auf Hg(II)-acetat aus Umweltgründen

­ Indikation durch Potentiometrie

Analog: Bestimmung von Iodiden und Bromiden

3.4.2 Chloride - Arzneibuchvorschrift

USP 24 Papaverinhydrochlorid

700mg (genau gewogen) Substanzen in 80ml Eisessig lösen und 10ml Quecksilberacetatlösung zugeben und 1 Tropfen Kristallviolett zusetzen. Mit 0,1N Perchlorsäure bis zum Umschlag nach blau-grün titrieren. 1ml entspricht 37,59mg Papaverinhydrochlorid

4 NaF-Bestimmung

1. 2.

Ablauf und Berechnung Alternative Methoden Natriumfluorid

Fluorid wird in Knochen und Zähnen gespeichert und kommt in allen Körperflüssigkeiten vor zur Kariesprophylaxe, bei Osteoporose, in vitro zur Hemmung der Blutgerinnung

4.1 Praktikumsversuch

max. 200mg Substanz 5ml wasserfreies Acetanhydrid, 20ml konz. Essigsäure suspendieren, 2 Tage aufbewahren 5 min. gründlich schütteln 20ml Dioxan 0,1ml Kristallviolettindikator, mit 0,1M Perchlorsäure titrieren Farbumschlag nach grün

4.1 Praktikumsversuch

Reaktionen

a) NaF + HOAc b) CH3COO- + CH3COOH2+ClO4Acetacidiumperchlorat (HOAc + HClO4)

CH3COO-Na+ + HF 2 HOAc + ClO4-

c) Indikatorreaktion: B + CH3COOH2+ClO4-

BH+ClO4- + CH3COOH

!Ausreichender Basenunterschied Indikatorbase ­ zu bestimmende Base muss gewährleistet sein!

4.1.2 Berechnung

Ein protoniertes Fluorid-Teilchen verbraucht ein Äquivalent Perchlorsäure

nHClO4 = nNaF n=c*V MNaF = 41,99 g/mol

mNaF = n * V = cHClO4 * VHClO4 * MNaF * 1/z = 4,199mg

4.2 Alternative Methoden

USP 1980

NaF wird in Wasser gelöst und mit Kaliumthiocyanat versetzt. Diese Lösung wird mit Eisen(III)-Chlorid titriert:

Fe3+ + 6 F-

[FeF6]3farblos

Wenn Fluorid fast verbraucht:

FeCl3

Fe3+ + 3 Clgelb

4.2 Alternative Methoden

sobald die Vorlage gelblich wird, wird die Titration unterbrochen Zugabe von Alkohol und Ether, Ausschütteln von gebildeten blutroten Eisenthiocyanat wenn organische Phase sofort rot gefärbt ist, hat man bereits leicht übertitriert, ansonsten: mit Eisenzugabe fortfahren und nach jedem Tropfen kräftig schütteln, bis die Lösung die erste Rotfärbung zeigt (Äquivalenzpunkt): Fe3+ + 3 SCNFe(SCN)3

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