Read APLASIA MEDULAR text version

APLASIA MEDULAR

Autor Servicio Participan Dr. José Carnot Uria Hematología Anatomía Patológica, Laboratorio Clínico, Microbiología, Banco de Sangre, Imagenología, Medicina Nuclear, Farmacia, Inmunología, Biología molecular y Genética, Cirugía General, Gastroenterología.

INTRODUCCIÓN La aplasia medular (AM) o anemia aplástica es un síndrome clínico caracterizado por pancitopenia y una medula ósea con marcada reducción de la celularidad, sin evidencias de infiltración tumoral, síndrome mielodisplástico (SMD) o incremento de reticulina. La anemia aplástica es una entidad especifica que refleja una deficiencia primaria de células progenitoras hematopoyéticas (stem cells) que provocan una aplasia o hipoplasia de la médula ósea y pancitopenia. El término "fallo de la médula ósea o fallo medular" es un término más abarcador que describe la pancitopenia producida por una variedad de mecanismos como por ejemplo el reemplazo del tejido medular por infiltración tumoral o por fibrosis, y los SMD en los cuales las células progenitoras hematopoyéticas son malignas y están presentes o incrementadas en número, pero no maduran. El término de "anemia aplástica" se utiliza desde hace más de 90 años y muchos consideran que es inadecuado debido a que el cuadro se define por pancitopenia y no por anemia solamente. Además, la anemia tiene menos repercusión en la morbi/mortalidad que la neutropenia o trombopenia, que también están presentes. Al momento del diagnóstico de la AM debe buscarse una posible causa subyacente, al igual que evidencias de un clon de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) acompañante o un clon citogenético anormal. La incidencia anual de la AM varía en las diferentes regiones geográficas. En EU y Europa es de aproximadamente 2-3 casos/millón de habitantes, pero es más frecuente en los países asiáticos. En Tailandia se reporta que es de 4/millón de habitantes en la capital y de 6/millón en áreas rurales; en Japón se señala una incidencia (basado en estudios retrospectivos) de 14/ millón de habitantes. Se considera que este incremento de la incidencia en países asiáticos se relaciona con factores medioambientales, tales como incremento de la exposición a tóxicos químicos, más que a factores genéticos debido a que esta incidencia no se observa entre las poblaciones asiáticas que viven en EU. No se conocen los datos exactos de incidencia anual en Suramérica y África, pero se considera que son similares a los países asiáticos

La AM es una enfermedad del adulto joven, pero ha sido reportada en todas las edades y se considera como una enfermedad de incidencia trifásica. Hay un pequeño pico en la infancia (entre 2-5 años), que pudiera estar relacionado con la presencia de las causas hereditarias. Una gran incidencia se observa en individuos de 20-25 años de edad, y hay otro pico de incidencia en personas mayores de 55 60 años. Algunos señalan que esto último probablemente se relacione con la inclusión de casos de SMD diagnosticados como AM. OBJETIVOS · · · Confirmar o realizar el diagnóstico preciso de esta enfermedad y, si fuera posible, la etiología de la misma Determinar la severidad y el pronóstico en cada paciente. Establecer en cada caso la estrategia terapéutica más adecuada que nos permita lograr la curación o una sobrevida prolongada.

DESARROLLO Se consideran las siguientes etapas: · · · · Diagnostico de certeza y clasificación Determinación del pronóstico. Definición y aplicación de la estrategia terapéutica Evaluaciones periódicas posteriores a finalizar el tratamiento.

Etiología La AM puede ser de causa congénita o, mucho mas frecuente, adquirida (Tabla 1). La principal etiología de la AM adquirida es la exposición a una amplia variedad de drogas, sustancias químicas, radiaciones ionizantes y algunos virus. Algunas circunstancias específicas han estado fuertemente asociadas con aparición de la AM y quizás el cuadro más impresionante es el desarrollo de una anemia aplástica en pacientes sometidos a un trasplante de hígado ortopático. La AM también puede ocurrir en pacientes con diversos trastornos inmunes y embarazo. En esta última situación es generalmente auto-limitada y se resuelve con el parto, y no se conoce exactamente si la asociación es casual o si el embarazo tiene papel en el desarrollo de la AM. En la actualidad una gran cantidad de datos clínicos y de laboratorio apoya la hipótesis de que la mayoría de los pacientes con AM adquirida tienen un componente inmunológico responsable de la destrucción de las células progenitoras hematopoyéticas. Estudios paraclínicos requeridos para el diagnóstico Los diversos estudios que deben realizarse en un paciente con AM tienen como objetivos: · · Confirmar el diagnóstico Excluir otras causas posibles de pancitopenia con médula hipocelular

· · ·

Excluir las causa hereditarias de AM Despistaje de una causa subyacente de AM adquirida Confirmar o excluir un clon citogenético o un clon de HPN.

Tabla 1. Causas de la aplasia medular

Causas

Idiopática (70 %)

Observaciones

Drogas citotóxicas y RTP* · Efecto anticipado en el Tto del cáncer

· Antibióticos: cloramfenicol, sulfonamidas · Antirreumáticos: sales oro, penicilamina · Antinflamatorios: fenilbutazona, indometaDrogas con reacción idiosincrásica

· Anticonvulsivantes: hidantoina, carbamazepina

tacina

Tóxicos químicos Adquiridas (80%) Infecciones virales

Trastornos inmunes Hemoglobinuria paroxística nocturna Miscelánea

· Antidepresivos: fenotiacinas · Antipalúdicos: quinina · Anti diabéticos: clorpropamida · Antitiroideos. tiouracilo · Benceno, lLindano · Vapores de pegamentos · Pesticidas organofosforados · Lubricantes · Hepatitis no-A, no-B, no-C, no-G · Parvovirus B19 · Epstein-Barr · HIV · LES · Fascitis eosinofílica · Enfermedad injerto contra hospedero pos · · · · · ·

Síndrome de Fanconi Diskeratosis congénita Hereditarias Síndrome Shwachman(20%) Diamond · Ocasionalmente el fallo medular es el dato Síndrome de Dubowitz de presentación Anemia aplástica familiar (*) RTP = radioterapia

transfusión HPN hemolítica en 5 % de los casos; 1720% pequeño clon HPN al debut/citometría Trasplante hepático Infección por micobacterias Embarazo Timoma y carcinoma tímico Generalmente los pacientes presentan características dismórficas o estigmas físicos

Estudios paraclínicos requeridos para el diagnóstico Los diversos estudios que deben realizarse en un paciente con AM tienen como objetivos: · · · · · Confirmar el diagnóstico Excluir otras causas posibles de pancitopenia con médula hipocelular Excluir las causa hereditarias de AM Despistaje de una causa subyacente de AM adquirida Confirmar o excluir un clon citogenético o un clon de HPN.

En la tabla 2 se exponen las investigaciones para el diagnóstico de la AM. Tabla 2: Investigaciones requeridas par el diagnóstico y estudio inicial de la AM. · · · · · · · · · · · · · · ·

Hemograma, eritrosedimentación y conteo de reticulocitos corregido Examen de la lámina de sangre periférica Hemoglobina fetal Medulograma y biopsia de médula ósea Estudio citogenético de la médula ósea Estudio HLA: tipaje y búsqueda del HLA-DR2(15) Estudio citogenético en la sangre periférica para excluir AF Pruebas de HPN y/o citometría de flujo para proteínas de anclaje del PIG (CD59, CD55) Hierro sérico, ferritina sérica, hierro en orina Dosificación de vitamina B-12 y Ácido fólico Estudios de química sanguínea incluyendo las pruebas de función hepática, función renal, deshidrogenasa láctica y bilirrubina. Estudios virales: hepatitis A, B, C; EBV, CMV, HIV, parvovirus B19 Anticuerpos antinucleares y anti DNA, prueba de Coombs Radiografía de tórax Ultrasonido de abdomen

Criterios diagnósticos de la AM ·

Clínicos

Manifestaciones de fallo medular. Ausencia de historia o antecedentes familiares. Ausencia de hepato/esplenomegalia y adenopatías.

·

Sangre periférica

Pancitopenia, Reticulocitopenia absoluta

Células sanguíneas morfológicamente normales. En los eritrocitos puede observarse una macrocitosis ligera. ·

Médula ósea

Médula profundamente hipocelular, con disminución de todos los elementos celulares hematopoyéticos, con espacios medulares compuesto fundamentalmente por grasa y elementos del estroma. Las células hematopoyéticas residuales son morfológicamente normales, pero pueden estar presentes algunos signos displásticos en la serie roja. Hay ausencia de infiltración maligna o fibrosis.

·

Normalidad de los estudios citogenéticos y de HPN

Severidad y pronóstico de la AM La evolución clínica y el pronóstico de la AM son dependientes de la severidad de la enfermedad y de la edad. La estimación de la severidad también es fundamental en la decisión del tratamiento y el grado de la misma se basa en el hemograma y en los datos de la médula ósea, como se expone en la tabla 3. · El 70 % de los pacientes con AMs o AMms, que no reciben un tratamiento exitoso, fallecen en el primer año. Los pacientes con AMms tienen una alta mortalidad y un riesgo mas elevado de presentar complicaciones infecciosas mortales. El pronóstico también está influenciado por la edad y en cualquier grado de severidad de la AM, los resultados de la terapéutica y la evolución son mucho peores en los pacientes de mayor edad. Ha sido reportado que el porcentaje de sobrevida global a los 5 años de los pacientes con AMms, tratados con inmunosupresión, es de 49 % en pacientes < de 49 años, 40 % en pacientes entre 50 y 60 años y 21 % en pacientes > 60 años. Entre los casos de AM moderada el porcentaje de sobrevida global a los 5 años es 86 %, 72 % y 54 % en los grupos etáreos anteriores. · Celularidad de la medula ósea: < 25 % ó 25-50 %

AM severa (AMs)

·

Tabla 3. Criterios para definir la severidad de la AM

con <30 % de células residuales hematopoyéticas Neutrófilos < 0.5 x109/L Plaquetas < 20 x 109/L Reticulocitos < 40 x 109/L ó corregido <1%

· Dos de los siguientes tres criterios periféricos:

AM muy severa (AMms)

· Igual que los criterios de severa, pero siempre con un

conteo de neutrófilos < 0.2 x109/L

AM · Pacientes que no cumplen los criterios para AM severa moderada(*)(**) o muy severa.

(**) Un paciente como portador de AM debe tener al menos 2 de los siguientes criterios: hemoglobina <10 g/dL, neutrófilos <1.5 x109/L, plaquetas < 50 x 109/L (*) Los pacientes con bicitopenia o pancitopenia "menos severa" que la AM moderada habitualmente no se clasifica como AM. Sin embargo, deben ser evaluados periódicamente para determinar cuando desarrollan una AM.

Tratamiento El tratamiento de la AM adquirida debe encaminarse a tres objetivos: · Eliminación o suspensión inmediata del probable factor o agente causa: Si se conoce o sospecha. Previamente ya fue señalado que en la mayoría de los casos no se encuentra un factor etiológico. Debe insistirse en eliminar la exposición a tóxicos ambientales (solventes, pesticidas, etc.) y de medicamentos. Si al momento del debut el paciente tomaba varias drogas que pueden haber sido implicadas en el desarrollo de AM (aunque solamente se base en el reporte de un solo caso), todas estos medicamentos deben ser descontinuados y el paciente no debe tomarlos mas, aunque se recupere de la AM. · · · · Medidas de apoyo o soporte Tratamiento específico El tratamiento estándar de un paciente diagnosticado de AM es el TCH alogénico o terapéutica inmunosupresora (TIS). El TCH alogénico de un donante hermano HLA idéntico está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con: Aplasia medular severa (AMs) o muy severa (AMms) Con un donante hermano HLA idéntico Los niños con una AM no severa, con un donante hermano HLA idéntico, y que son transfusión-dependiente pueden ser considerados para el TCH en casos de no responder a la TIS. Edad < 40 años (controversias con el límite superior de edad para el TCH). · La TIS con una combinación de globulina anti-timocitica (GAT) o antilinfocítica (GAL) y ciclosporina-A (CsA). Está indicada en: Pacientes que son transfusión-dependiente y que no tienen un hermano donante para el TCH (tabla 4).

Tratamiento específico de la AM severa y muy severa (figura 1).

· El TCH con un donante no relacionado puede ser considerado como una medida terapéutica en pacientes jóvenes, sin hermano compatible y que no respondan a la inmunosupresión. Es esencial que antes de iniciar el tratamiento específico (TCH o TIS) el paciente esté estable clínicamente en el sentido del control de los sangramientos y el tratamiento de las infecciones. Es peligroso administrar una terapéutica inmuno supresiva en presencia de una infección o un sangramiento incontrolado. Hay autores que recomiendan que en algunas situaciones es necesario proceder al TCH aun en presencia de infecciones activas, sobre todo fúngicas, debido a que es la vía más rápida de lograr la recuperación de los neutrofilos, única forma de evitar la progresión de la infección. La remisión espontánea en la AM es muy infrecuente y desde el punto de vista práctico, el tiempo para iniciar el tratamiento específico debe ser el necesario para: · Confirmar el diagnóstico · Estabilizar la enfermedad · Determinar la severidad · Realizar el estudio HLA familiar · Decidir la estrategia terapéutica No se recomienda: · Uso de esteroides como terapéutica especifica debido a su inefectividad, acción favorecedora de las colonizaciones bacterianas y fúngicas y riesgo de sangramiento gastrointestinal en un enfermo con trombocitopenia severa. · Igualmente los factores de crecimiento (FEC-G, EPOr) no deben ser utilizados en los pacientes diagnosticados recientemente, bajo la creencia errónea de que pueden estimular la médula y lograr la curación. Los pacientes con AM deben seguirse evolutivamente durante toda la vida para monitorear una posible recaída o el desarrollo de un trastorno clonal.

Decisión terapéutica

Hay diversos factores que deben ser considerados para la determinar si un paciente es mejor tratado con TCH o con TIS: · Edad del paciente (en primer lugar) · Disponibilidad de un donante hermano HLA idéntico · Factores de riesgo como infecciones activas o politransfusión severa · Cualquiera de estos factores puede determinar que se escoja la TIS, en lugar del TCH, como la terapéutica de elección: Los pacientes jóvenes generalmente toleran mejor el TCH y tienen menos problemas con la enfermedad de injerto contra hospedero aguda

y en los mismos deben valorarse los riesgos del TCH (enfermedad de injerto contra hospedero crónica y la mortalidad relacionada con el trasplante) versus la alta posibilidad de recaída y el riesgo de enfermedades clonales con la inmunosupresión. Los pacientes viejos y los casos con enfermedades asociadas, que casi siempre soportan mal el trasplante, generalmente son tratados con TIS. La decisión terapéutica de los pacientes de mediana edad, con un donante hermano compatible, depende del estado general, la severidad de la enfermedad y la opinión del paciente. Hay que señalar que en sentido general, los pacientes con neutropenia muy severa tienden a evolucionar mejor con el TCH, debido a que el tiempo para resolver esta complicación es mucho menor que con los esquemas inmunosupresivos, en los que la mejoría de la neutropenia no se observa hasta meses después de iniciado el tratamiento. Los pacientes no-neutropénicos severos pueden mantenerse sin una morbilidad importante durante largos periodos de tiempo excepto la sobrecarga de hierro por las transfusiones. Tabla 4. Indicaciones de la inmunosupresión · Pacientes con AMs o AMms que no tienen un donante hermano HLA idéntico · Pacientes con AMs o AMms mayores de 40 años de edad. · Pacientes con AMs o AMms, entre 30 y 40 años de edad, con un donante · Pacientes con AM no severa que son transfusión-dependientes Guía general para la administración del esquema GAT/GAL + CsA

hermano HLA idéntico, con factor(es) adverso(s) para indicar el trasplante como terapéutica inicial.

Primer ciclo de TIS-GAL/GAT

Existen diversas preparaciones comerciales, principalmente de Francia y EUA; la dosis de la GAL/GAT depende del producto utilizado. Las preparaciones francesas (Merieux, actualmente Genzyme-Sangstat) incluyen la GAL de caballo lymphoglobulin y la GAT de conejo thymoglobulin. El producto americano es la GAT de caballo Atgam (Pharmacia - Upjohn). En sentido general el primer ciclo de TIS se realiza con preparaciones equinas y la GAL/GAT de conejo habitualmente se reserva para el segundo ciclo de tratamiento en pacientes no-respondedores o que recaen. · Dosis de la GAL/GAT en los esquemas de TIS

Lymphoglobulin (GAL equina, 100 mg x vial): 15 mg/kg x día o 1.5

vial cada 10 kg x día durante 5 días (días 1 al 5 del esquema)

(días 1 al 4 del esquema)

Atgam (GAT equina, 250 mg x vial): 40 mg/kg x día durante 4 días Thymoglobulin (GAT de conejo, 25 mg x vial): 3.75 mg/kg x día

durante 5 días (días 1 al 5 del esquema)

· Reacciones secundarias y precauciones La administración de la GAL/GAT puede asociarse a reacciones anafilácticas (no siempre predecibles por la prueba cutánea) y es frecuente la enfermedad el suero. La GAL/GAT produce una rápida disminución del número de linfocitos circulantes habitualmente a niveles < 10 % de los valores iniciales. A pesar de que la linfopenia persiste solamente durante varios días, el número de linfocitos activados permanece disminuido durante un largo periodo de tiempo. Es frecuente observar una disminución transitoria de las plaquetas y los neutrófilos Se ha descrito la presencia de un cuadro febril asociado a la administración de la GAL/GAT que típicamente se presenta el primer día de tratamiento y dura entre uno y seis días. · Prueba previa: se recomienda, previo a la administración de la dosis de GAL/GAT, hacer una prueba para evaluar una posible utilizando uno de los dos métodos disponibles. Previo a la prueba tener a manos adrenalina al 1:1000, corticoides y antihistamínicos de que se produjera una reacción sistémica seria primera alergia, se debe en caso

Prueba cutánea intradérmica

Administrar 0.1 mL intradérmico de una solución de 1:1000 de GAL/GAT en solución salina. Al mismo tiempo se pondrá un control de 0.1 mL intradérmico de la misma solución salina utilizada para diluir la GAL en el otro brazo. Observar la piel cada 15 minutos durante una hora y si se presenta una reacción local 10 mm de diámetro en forma de habón o eritema o ambos, la prueba debe considerarse positiva. Como fue señalado previamente la ausencia de reacción en la prueba cutánea no excluye la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad con la infusión del medicamento por lo que se recomienda realizar una prueba biológica el primer día de tratamiento: De inicio administrar una dosis de prueba de 10 mg en 100 mL de solución salina a pasar en una hora Si no hay reacción continuar con el resto de la dosis a pasar en las horas programadas.

Prueba terapéutica IV

Administrar una dosis de 1 mg en 100 mL de solución salina en forma de una infusión intravenosa durante 1 hora. Si se presenta reacción sistémica o cuadro anafiláctico no debe aplicarse el tratamiento. · Medidas durante la administración de GAT/GAL La GAT/GAL es un poderoso inmunosupresor y su uso en un paciente neutropénico severo requiere de una especial atención médica y de enfermería. Los pacientes deben estar ingresados en cuartos con aislamiento protector y deben permanecer hospitalizados desde el comienzo de la GAT/GAL y, como mínimo, hasta que pase el periodo en que se presenta la enfermedad del suero. Debe colocarse un catéter venoso central antes de comenzar el tratamiento La dosis calculada de GAT/GAL se disuelve en 1000 mL de solución salina y se administra entre 6 -10 horas. No utilizar dextrosa 5 % pues el medicamento tiende a precipitar. Previo a cada infusión diaria de GAL/GAT o preferiblemente simultanea con la misma debe administrase metilprednisolona a la dosis de 2 mg/kg/ día x 5 días (en una solución de 250 mL de dextrosa 5 %) y posteriormente la dosis se reduce a 50 % cada 5 días hasta suspender en un mes. Previo a cada infusión de GAL/GAT deben administrarse antihistamínicos y antipiréticos: paracetamol 500 mg v/o y benadrilina 20 mg IV. Deben indicarse transfusiones de plaquetas para mantener los conteos en cifras seguras (ideal > 30 x 109/L). Las plaquetas NO deben administrase concurrentemente con la infusión de GAL/GAT debido a la actividad antiplaquetaria del preparado. Cualquier episodio febril, aunque se sospeche que es debido a la GAT/GAL, debe ser tratado con antibióticos de amplio espectro. La enfermedad del suero se presenta entre 7 y 14 días del comienzo de la GAL/GAT y los síntomas habituales incluyen artralgias, mialgias, rash, fiebre, proteinuria ligera y consumo de plaquetas que requiere incrementar las transfusiones plaquetarias. Si el paciente no está recibiendo esteroides, el tratamiento consiste en 100 mg de hidrocortisona EV cada 6 horas. Debido a que la respuesta a la GAL/GAT se retarda hasta tres meses, los pacientes necesitan continuar con las medidas de apoyo o soporte,

incluyendo las transfusiones y el manejo de las infecciones, durante todo ese tiempo. En todos los pacientes con AMms y en los casos con AMs que han presentado cuadros infecciosos previos se añadirá FEC-G a la dosis de 5 µg/kg/día vía SC, del día +1 al +90. · Ciclosporina A La ciclosporina oral debe iniciarse desde el día +6 o el día +14, hasta el día +180 y posteriormente se disminuye muy lentamente. La dosis recomendada es de 5 mg/kg/día (dividida en dos subdosis), teniendo como objetivo mantener niveles en sangre entre 150 y 250 ng/mL en los adultos y entre 100 y 150 ng/mL en los niños. Deben hacerse chequeos periódicos de la tensión arterial, la función renal y la función hepática durante todo el tratamiento con CsA. Se puede producir un daño renal irreversible como resultado de fibrosis intersticial y atrofia tubular, ambas producidas por la duración del tratamiento y la magnitud de la dosis recibida. Algunos pacientes respondedores a la TIS pueden ser dependientes de la CsA y pueden presentar un empeoramiento de la citopenia al descontinuar la CsA. En estos casos la dosis de CsA debe reiniciarse y disminuirse muy lentamente hasta la dosis más pequeña necesaria para mantener los conteos sanguíneos en niveles aceptables. Hay otros esquemas que utilizan una dosis inicial de CsA de 10-12 mg/kg/dia, dividida en 2 subdosis, durante aproximadamente 6 meses. Después del primer mes la dosis de CsA se disminuye progresivamente, manteniendo niveles en sangre total entre 200 y 500 ng/mL Tabla 5. Esquema de TIS recomendado (primer ciclo)

Medicamento

GAL/GAT

Dosis y duración

· Lymphoglobulin (100 mg x vial): 15 mg/kg

x día o 1.5 vial cada 10 kg x día durante 5 días (días 1 al 5 del esquema), o · Atgam (250 mg x vial): 40 mg/kg x día durante 4 días (días 1 al 4 del esquema) · 5 mg/kg/ día desde el día +6 (o +14) al día +180 y posteriormente se disminuye muy lentamente

Ciclosporina A Metilprednisolona FEC-G (*)

· 2 mg/kg/día x 5 días; posteriormente la

dosis se reduce 50 % cada 5 días hasta suspender en un mes

· 5 µg/kg/día vía SC. del día +1 al +90

(*) En todos los pacientes con AMms y en los casos con AMs que han presentado cuadros infecciosos previos

Segundo ciclo de TIS

· Se recomienda un segundo ciclo de GAL/GAT a los tres meses del primero si no hay respuesta o se presenta una recaída después del primer ciclo, con 60 % de posibilidades aproximadamente de que ocurra una respuesta. · El segundo ciclo no debe administrarse antes de los tres meses del primer ciclo debido a que es común que se requiere alrededor de tres meses para que ocurra una respuesta. · Es recomendable utilizar la GAL/GAT de conejo, aunque puede utilizarse nuevamente la equina. Cuando se utiliza la misma preparación que en el primer ciclo hay una alta incidencia de reacciones alérgicas y la enfermedad del suero es más precoz. Al igual que para la administración del primer ciclo, debe hacer una prueba previa para evaluar la posibilidad de una alergia.

Tercer ciclo de TIS

· Es posible considerar la administración de un tercer ciclo de GAL/GAT si no hay una respuesta favorable al segundo ciclo o si el paciente recae después del segúndo ciclo, y el TCH no es posible. · Para este tercer ciclo puede utilizarse un segundo ciclo del preparado equino o del de conejo. Puede escogerse el preparado de la especie que menos reacción produjo la primera vez que se administró. · También se recomienda, al igual que en el primer y segundo ciclo, hacer una prueba previa.

En el segundo y tercer ciclo en todos los pacientes se añadirá, al esquema de GAL/GAT + CsA, el FEC-G, a la dosis de 5 µg/kg/día SC del día +1 al +90

Evaluación de la respuesta a la TIS Un comité de expertos recientemente ha planteado los criterios para evaluar o medir la respuesta a la TIS (Tabla 6): · La respuesta es definida como una mejoría significativa de los conteos sanguíneos (remisión parcial o completa) en los primeros 4 meses de tratamiento. La respuesta debe ser confirmada por dos o más conteos sanguíneos, separados al menos 4 semanas y debe ser evaluada preferiblemente en pacientes que no estén recibiendo factores de crecimiento. · Si los conteos empeoran cuando se está disminuyendo la CsA o cuando se descontinúa, y mejoran nuevamente con la restitución de la CsA, la remisión se califica como RC o RP CsA-dependiente · La recaída puede ser definida como: Disminución de cualquiera de los conteos de sangre periférica (hemoglobina, neutrófilos, plaquetas) en mas de 50 % del conteo medio mantenido durante la remisión

Retorno de los conteos a cifras que cumplen los criterios de AMs o AMms El paciente vuelve a ser nuevamente transfusión-dependiente Los pacientes en recaída (sobre todo las tardías) deben ser estudiados para diferenciar las recaídas verdaderas de una disminución de los conteos hematológicos secundarios al desarrollo de HPN, SMD o LMA. Tabla 6. Criterios para evaluar la respuesta de la TIS en la AM

Respuesta

No respuesta (NR)

Criterio de respuesta en AMs y AMms

· Persisten criterios de severidad

Criterio de respuesta en AM no-severa

Peor o no reúne criterios de RP · Transfusión independiente (si era previamente dependiente) o · Normalizaciòn de al menos una línea celular o Respuesta o remi- · Transfusión independiente · Incremento de cifras basales: sión parcial (RP) · No reúne criterios de AMs o AMms -Hb >3 g/dL (si inicialmente <6) -Neutrófilos >0.5 x 109/L (si inicialmente < 0.5) -Plaquetas > 20 x 109/L (si inicialmente eran < 20 ) · Hemoglobina para edad y sexo normal : Mujer: 12 g/dL · Hemoglobina normal para edad: Respuesta o remi-Neutrófilos > 1.5 x109/L : Hombre: 13 g/dL sión completa (RC) 9 -Plaquetas > 1500 x109/L · Neutrófilos > 1.5 x10 /L · Plaquetas > 1500 x109/L

Seguimiento del paciente posterior a la TIS · Posterior al tratamiento con GAL/GAT + CsA los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente con hemogramas periódicos para detectar una recaída o el desarrollo tardío de un trastorno clonal. A los 3-4 meses posteriores a la GAL/GAT se debe realizar un estudio de despistaje de HPN y repetir el medulograma con estudios citogenéticas. Cuando el paciente ha logrado una respuesta y los conteos sanguíneos han alcanzado una meseta o plateau durante al menos 6 meses, puede considerarse una disminución muy lenta de la CsA más prolongada, dependiendo de los conteos sanguíneos. Es aconsejable repetir los estudios de HPN y el medulograma con citogenética en ese momento. Los estudios posteriores de medulograma y citogenética estarán indicados si hay alguna evidencia de recaída o algún otro cambio en el hemograma. Es importante un examen cuidadoso de la lámina periférica para detectar signos de SMD. Los estudios de HPN se deben realizar anualmente en todos los pacientes.

· ·

· ·

·

El trasplante de células hematopoyéticas en AMs y AMms · El TCH de un donante hermano HLA idéntico es la medida terapéutica que realmente puede curar completamente a los pacientes con AM y por lo tanto es la primera opción en pacientes jóvenes. En la actualidad este trasplante da la probabilidad de cura a largo plazo, en aproximadamente 70-90 %. · En los últimos años la incidencia de rechazo del injerto ha disminuido a 5-10 % pero la enfermedad de injerto contra hospedero (EICH) persiste como uno de los principales problemas, con una probabilidad de la forma aguda grado II - IV de 18 ± 3 % y de la forma crónica de cualquier grado de 26 ± 5 %. · En los pacientes menores de 30 años el TCH debe realizarse lo más rápido posible, después de confirmar que el paciente tiene un hermano HLA idéntico. Las transfusiones de plaquetas y glóbulos deben minimizarse y la donación de sangre de familiares debe ser evitada para prevenir la sensibilización. La importancia de realizar el TCH lo más precoz posible se basa fundamentalmente en evitar la politransfusión que incrementa el riesgo de sensibilización hacia antígenos expresados en el donante, con una posibilidad mucho mayor de que se produzca un rechazo del injerto. · En los pacientes entre 30-40 años la decisión de utilizar el TCH o la TIS como tratamiento inicial depende de las condiciones médicas generales del paciente y de la disposición del mismo. Se plantea que el TCH puede valorarse también en pacientes entre 41-45 años de edad, en los que ha fracasado la TIS, con buenas condiciones médicas y que tienen un donante hermano HLA idéntico. Tabla 7. Recomendaciones para las indicaciones del TCH en la AM

Tipo TCH Condiciones paciente

Recomendaciones para TCPH

Trasplante alogénico con donante hermano HLA idéntico · Indicado como terapéutica especifica de 1ra. línea. · Paciente < 30 años con AMs · Indicado en algunos casos como terapéutica específica de 1ra línea y en otros como 2da líneas si fracasa o o AMms recae después de la TIS inicial · Pacientes entre 30-40 años · Pudiera considerarse en algunos pacientes que han AMs o AMms fracasado a la TIS y tienen buenas condiciones clínicas · Pacientes entre 40-45 años · Pudiera considerarse en pacientes tratados con TIS: AMs o AMms a) que no respondan a un segundo ciclo de TIS, o · Paciente < 30 años con b) pacientes que posterior al 1er ciclo de TIS progrese a AMns criterios de AMs o AMms Trasplante alogénico de donante compatible no relacionado · Cuando no hay respuesta o hay recaída después de dos ciclos de GAL/GAT (un ciclo en los niños) · Paciente < 30 años con AMs o AMms · Cuando hay un donante totalmente compatible (antígenos clase I y II a nivel de DNA),

TCH de donante no relacionado

· A pesar de que el TCH alogénico de hermano HLA idéntico es la mejor opción terapéutica para un paciente joven con AMs, solamente 30 % de estos pacientes tienen un donante. El TCH con un donante compatible no relacionado puede ser una opción en estos casos. Sin embargo, el papel y la indicación de este tipo de trasplante en el tratamiento de la AM es un área de controversias, debido a la alta morbi/mortalidad asociado con el proceder. En los enfermos que reciben este tipo de injerto hay varios factores que tienen un importante impacto en la sobrevida: Edad Grado de compatibilidad Régimen acondiciónate Diversos estudios han evidenciado una sobrevida prolongada de 30 % aproximadamente, con una alta incidencia de recazo del injerto, de EICH y de infecciones severas. Hay datos recientes, en un número relativamente pequeño de pacientes, que evidencian una reducción en la mortalidad relacionada con el trasplante cuando se utilizan solamente donantes completamente compatibles y el régimen de acondicionamiento es nomieloablativo y menos tóxico; por ejemplo, bajas dosis de irradiación corporal total, o más inmunosupresor incorporando la fludarabina. · La indicación del TCH de un donante compatible no relacionado puede ser considerada en un paciente con AMs o AMms, cuando reúne las siguientes condiciones: Donante totalmente compatible (antígenos clase I y II a nivel de DNA) Paciente menor de 30 años Se han administrado al menos dos ciclos de GAL/GAT sin respuesta (un ciclo en los niños) No evidencias de infección activa o sangrado al momento del trasplante. Los trámites para la búsqueda del donante no relacionado (en los pacientes que reúnan los criterios para su indicación) se deben iniciar en el momento en que se evalúan los resultados del primer ciclo de GAL/GAT, es decir a los tres meses de aplicado el medicamento. El tratamiento acondicionante recomendado en la actualidad es el de: Bajas dosis de ciclofosfamida (300 mg/m2 × 4) + fludarabina 30 mg/m2 × 4 + GAL/GAT × 4 Ciclosporina y metotrexate en la profilaxis de la EICH. Hay grupos que utilizan un esquema con: Bajas dosis de irradiación corporal total Fludarabina, como parte del tratamiento acondicionante en minitrasplante no relacionados.

Figura 1: Esquema de tratamiento de la AMs y AMms

Diagnóstico de AMs o AMms

Edad 40 años < 40 años

Estudio HLA 1er TIS: GAL/GAT equina + CsA + MetilP (AMms: añadir FEC-G) No donante 1er TIS No-respuesta a 3 meses o recaída Donante compatible 30-40 años < 30

Respuesta a los 3 meses

SI

NO

TCH alogénico de donante hermano HLA idéntico

Mantener CsA hasta mínimo 6 meses; después disminuye lentamente

2do TIS: GAL/GAT conejo + CsA + Metilpred. + FEC-G

< 16 años

Mantener CsA hasta un año

Respuesta a los 3 meses SI NO < 30 años

Considerar el TCH donante compatible no relacionado

3er TIS: -GAL/GAT equina/conejo + CsA + MetilP + FEC-G + Oximetalona -Otras drogas

Tratamiento de la AM no severa (figura 2) · Los pacientes con AAM no severa (AMns) que no requieren transfusiones de glóbulos o plaquetas, y mantienen conteos sanguíneos en niveles aceptables serán evaluados periódicamente, sin ninguna medida terapéutica especifica. Los pacientes con AMns que son inicialmente transfusión-dependiente o que evolutivamente se hacen transfusión-dependiente serán tratados con TIS, con una conducta similar a los pacientes con AMs o AMms. En los pacientes con AMns menores de 30 años, que han recibido TIS, que no respondan a un segundo ciclo o que posterior al primer ciclo progresen a criterios de AMs o AMms, serán considerados para el TCH.

·

·

Figura 2: Esquema de tratamiento de la AMms

Diagnóstico de AMms

Transfusión-dependiente SI 1er TIS GAL/GAT equina + CsA + metilprednisona (AMms: añadir FEC-G) Respuesta a los 3 meses SI Mantener CsA hasta mínimo 6 meses; después disminuye lentamente NO 2do TIS GAL/GAT conejo + CsA+metilprednisona + FEC-G Progresión con criterios de AMs o AMms

NO

Observación y evaluación periódica

Si se vuelve transfusión dependiente

SI

Respuesta a los 3 meses

NO

< 30 años Considerar el TCH

3er TIS: -GAL/GAT equina/conejo + CsA + metilprednisona + FEC-G + Oximetalona -Otras drogas

Tratamiento de los pacientes con AMs, AMms y AMns refractarios a la inmunosupresión y que no son candidatos a TCH · discutida y los resultados que se publican son muy variable. La oximetalona (150 mg x día x 3-4 meses) ha sido utilizada extensamente en el tratamiento de la AM antes del advenimiento de la GAL/GAT y la CsA. En algunos pacientes puede estimular particularmente la eritropoyésis, pero en ocasiones puede producir respuesta trilineal. Sin embargo, su uso está limitado a pacientes masculinos, pues sus efectos secundarios hacen que la droga no esté indicada en pacientes femeninas. La droga es hepatotóxica y puede causar disfunción hepática, íctero, hepatomas y peliosis hepática, y debe utilizarse con precaución, con chequeos periódicos de la función del hígado y de estudios ultrasonográficos del órgano. La oximetalona estaría indicada en determinados pacientes que no han tenido respuesta con a varios cursos de GAL/GAT + CsA o en algunos casos en los que no es posible la TIS. Otros andrógenos que han sido utilizados son el decanoato de nandrolona o durabolin (3 a 5 mg/kg/IM semanal x 12 semanas) y el danazol (400 a 800 mg/día x 3-4 meses) · mofetil en la AM son muy pocos y anecdóticos. Se ha señalado que es capaz de producir respuestas, pero estas no se mantienen. En la actualidad se desarrollan estudios con este inmunosupresor, pero hay preocupación con sus efectos tóxicos, especialmente la neutropenia.

Oximetalona y otros andrógenos. la utilidad de los andrógenos es

Micofenolato de mofetil: los estudios que evalúan el micofenolato de

·

Altas dosis de ciclofosfamida: estudios preliminares sugirieron que con la utilización de altas dosis de ciclofosfamida ( 45 mg/kg/diario x 4 días en infusión de 1 o 2 horas, apoyado con FEC-G) sin TCH, podían obtenerse un porcentaje remisiones completas y prolongadas, superiores a la GAL/GAT, sin desarrollo de desordenes clonales. Sin embargo, un estudio randomizado reciente que compara las altas dosis de ciclofosfamida con la GAL/GAT evidencia que las dos drogas no muestran diferencias estadísticamente significativas con relación a los resultados terapéuticos y al desarrollo de trastornos clonales.

Además, en el estudio se reporta que las altas dosis de ciclofosfamida provocaron una pancitopenia severa muy prolongada lo que produjo un mayor tiempo de hospitalización, un incremento en la utilización de antibióticos, antifúngicos y transfusiones: en algunos pacientes se presentaron infecciones fúngicas mortales, lo que obligó a terminar el ensayo. En la actualidad la utilización debe de altas dosis de ciclofosfamida en la AM esta limitada a ensayos clínicos solamente.

·

Anticuerpo anti-receptor de IL-2: un pequeño estudio piloto evaluó

recientemente el efecto de un anticuerpo (daclizumab) contra el receptor de

la IL-2 en pacientes con AMns. El tratamiento fue bien tolerado y se observó una mejoría discreta en los conteos sanguíneos en 6 de 16 pacientes Tratamiento algunas situaciones especiales asociadas a la AM · presencia de un clon citogenético anormal puede detectarse en 10 % aproximadamente de los pacientes al debut de la AM. Las anomalías citogenéticas mas frecuentemente observadas son la trisomia 8, la trisomia 6, 5q- y anomalías del cromosoma 7. Frecuentemente el clon anormal es muy pequeño y en ocasiones transitorio, desapareciendo espontáneamente o posterior al tratamiento. La respuesta de estos casos a la TIS parece que es similar a la de los pacientes que no tienen estas anomalías, con excepción de la presencia de una monosomia 7 que se acompaña de un pronóstico peor, poca respuesta clínica y un riesgo más elevado de transformación hacia SMD/LMA. Los pacientes con trisomia 8 responden bien a la TIS, pero tienen tendencia a ser CsA dependientes para mantener los conteos. En general se recomienda que los pacientes que no tengan evidencias morfológicas de SMD o LMA, deban mantener el diagnóstico de AM más que de un SMD/LMA hipocelular. Los pacientes que no son candidatos a TCH deben ser tratados igual que los casos sin anomalías citogenéticas. Los pacientes que tengan un hermano donante HLA idéntico y que tengan criterios para el TCH según la severidad de la AM, deben ser trasplantados. La presencia sola de un clon citogenético anormal (excepto quizás la monosomia 7) no es indicación del TCH, si el paciente no tiene una AMs o AMms. Estos enfermos deben ser evaluados periódicamente, incluyendo medulograma cada 6 meses. Cualquier evidencia de mielodisplasia o incremento en las células blásticas debe ser considerada para decidir precozmente el TCH. · los pacientes con AM la citometría de flujo puede detectar un pequeño clon HPN, sin presencia de hemólisis, y con una medula hipocelular. Estos pacientes serán tratados exactamente igual que los casos de AM en los que no se detecta el clon HPN. Una situación particular la tienen los pacientes con AM que tardíamente desarrollan una HPN hemolítica o los pacientes con HPN hemolítica que tardíamente progresan a AM. La evolución de una AM a una HPN hemolítica está asociada a un empeoramiento de la anemia y reticulocitosis (y en algunos casos a un aumento de la hemoglobina) o una recurrencia de la pancitopenia. En estos pacientes la presencia de íctero y dolor abdominal debe alertar a un posible diagnóstico de síndrome de Budd Chiari. El medulograma en la HPN hemolítica es hipercelular, con hiperplasia eritroide. En esta situación los pacientes pueden requerir transfusiones periódicas de eritrocitos (excepcionalmente lavados) y una suplementación con ácido fólico. Si el

Manejo de la AM con presencia de un clon citogenético anormal: la

Manejo de pacientes con AM que tienen un clon HPN: en 20-25 % de

paciente desarrolla una anemia ferripriva debido a la hemólisis crónica intravascular, se le administrará, de forma cuidados para evitar un episodio hemolítico, un suplemento de hierro oral. Se recomienda comenzar con una dosis pequeña en días alternos e irla incrementando lentamente. Los pacientes con episodios hemolíticos severos y/o frecuentes pueden mejorar con prednisona, que puede reducir el grado de hemólisis. La prednisona se disminuye hasta una dosis de mantenimiento de 10-15 mg en días alternos. Un tratamiento alternativo es la CsA a la dosis de 5 m/kg x día para mantener niveles en la sangre de 150-250 ng/L, con lo cual pueden mejorar los conteos de neutrofilos y plaquetas. El tratamiento con GAL/GAT no es recomendado en presencia de un clon HPN significativo, con evidencias clínicas o de laboratorio de hemólisis, debido al riesgo de un cuadro hemolítico intravascular agudo y severo, desencadenado por le enfermedad del suero. El TCH en la HPN hemolítica solamente es recomendado en los pacientes que desarrollan tardíamente una AMs o AMms, o que tienen episodios trombóticos venosos recurrentes y graves. ·

Manejo de la AM en el embarazo: la AM puede presentarse asociada al embarazo, pero en ocasiones la asociación puede ser casual y deben buscarse otras causas posibles de AM adquirida. La enfermedad puede remitir espontáneamente después del parto, pero no en todos los casos y se necesitan muchas medidas de soporte. En los pacientes con AM previa, la enfermedad generalmente progresa durante el embarazo y hay un riesgo significativamente alto de recaída en pacientes que anteriormente respondieron a la TIS; la presencia en estos casos, de un hemograma normal previo a la concepción no es garantía de un embarazo libre de recaídas.

Sin embargo, en las pacientes con AM sometidas a un TCH exitoso el embarazo no parece conllevar un riesgo de recaída. Un estudio reciente de pacientes que fueron tratadas con TIS por AM previo al embarazo evidenció que la mitad de los embarazos mostraron alguna complicación en el niño y/o la madre: prematuridad, aborto, eclampsia, muerte materna y recaída de la AM (19 %), con reducción de los conteos sanguíneos de plaquetas y hemoglobina, y requerimientos transfusionales. Los conteos tuvieron tendencia a la normalización espontánea 1-6 meses posteriores al parto. Es importante, al confirmar el embarazo, que se analice con la paciente y la familia los riesgos para la madre y el niño, y se tome una decisión sobre contigua el embarazo o realizar una interrupción terapéutica del mismo. En la actualidad se recomienda que la paciente embarazada con AM sea manejada fundamentalmente con medidas de sostén, incluyendo las transfusiones profilácticas de plaquetas para mantener un conteo > 20 x 109/L. Sin embargo, puede considerase la posibilidad de utilizar CsA en las pacientes que requieren transfusiones o en las que los conteos sanguíneos disminuyen rápidamente a niveles en que pueden

requerirse transfusiones a corto polazo. Se recomienda iniciar la CsA a una dosis de 5 mg/kg/día para mantener niveles sanguíneos entre 150-250 ng/L. La respuesta a la CsA se produce habitualmente entre 6 y 12 semanas y está comprobado que puede ser administrada con seguridad, sin un incremento de riesgo de malformaciones congénitas. Evolución de la AM · es aproximadamente de 75 % para los casos que reciben TIS y de casi 90 % para los pacientes que reciben un TCH. Sin embargo, en la TIS existe un riesgo incrementado de recaída de aproximadamente 20-30 %. trastorno clonal (SMD, LMA o HPN) en los pacientes con AM tratados con TIS y hay estudios que reportan una incidencia de aproximadamente 10 % en los primeros 7 años posteriores al tratamiento. Los pacientes tratados con andrógenos o altas dosis de ciclofosfamida también se ha reportado que desarrollan trastornos clonales. La posibilidad de que la utilización prolongada de FEC-G, asociado al TIS, también incrementa el riesgo de desarrollar un desorden clonal fue planteado en algunos estudios. Sin embargo, estudios recientes han refutado estos señalamientos.

Recaída: en los pacientes con AM la posibilidad de sobrevida a los 5 años

·

Trastornos clonales. hay un riesgo importante de progresión hacia un

·

Tumores sólidos y síndromes linfoproliferativos B: ha sido reportado

un incremento de la incidencia de tumores sólidos en pacientes con AM posteriores al tratamiento y no parece haber diferencias entre los casos tratados con TCH o con TIS. También se ha observado un incremento de los síndromes linfoproliferativos B en los pacientes tratados con agentes inmunosupresores múltiple

Coordinaciones con otros servicios Se establecerán las coordinaciones con los distintos servicios para la realización de las investigaciones que permitan diagnosticar la enfermedad, establecer la severidad y la decisión terapéutica.

Ingresos

· Los pacientes se ingresaran en el servicio de Hematología y procederán de los otros servicios del hospital y de otros hospitales del segundo y tercer nivel de atención. Los pacientes serán seguidos ambulatoriamente en la consulta de hemopatias del servicio de hematología. Las transfusiones se administraran en el área designada para esta función en el hospital. Evaluar la sobrevida global y libre de enfermedad a los 3, 5 y 7 años de haber concluido el tratamiento.

Consulta

·

·

EVALUACIÓN Y CONTROL

Indicadores de estructura

Recursos humanos Recursos materiales Hematólogo y personal auxiliar entrenado en esta enfermedad Aseguramiento instrumental y equipos médicos según PA Disponer de los medicamentos expuestos en el PA Disponer de los recursos para la aplicación de investigaciones Disponibilidad diseño organizativo para aplicar el PA Planilla recogida datos del PA Base de datos electrónica

Plan %

95 95 95 95 95 100 100 >90 80-100 < 1 sem

Bueno

95 95 95 95 95 100 100 >90 80-100 < 1 sem

Regular

90-94 90-94 90-94 90-94 90-94 80-90 50-79 1-2 sem

Malo

< 90 < 90 < 90 < 90 < 90 <100 <100

Organizativos

Indicadores de proceso

% pacientes remitidos por posible AM que finalmente fueron incluidos en el PA de AM % pacientes con diagnóstico de certeza de aplasia medular en el menor tiempo posible

Plan % Bueno Regular

Malo

< 80 < 50 >2 sem

Indicadores de Resultados

% pacientes con AM con sobrevida global y libre de enfermedad a los 3 años % pacientes con AM que logran recuperación completa (RC) con el tratamiento impuesto

Plan % Bueno Regular

>50 >80 >50 >80 35-49 65-79

Malo

< 35 < 65

Información a pacientes y familiares Al ingreso se le informará al paciente y familiares sobre los procedimientos a los cuales será sometido con el fin de arribar al diagnóstico y/o severidad de la enfermedad. Cuando estos procedimientos impliquen algún riesgo se le informará detalladamente al paciente y familiares, y se solicitará el consentimiento para la realización del mismo. Concluidos los estudios se le brindará una información sobre la enfermedad, el tratamiento a seguir, el pronóstico y el correspondiente seguimiento. Esta información se hará con la mayor claridad y prudencia. Bibliografía 1. Bagby GC, Lipton JN, Sloand EM, Schiffer CA. Marrow Failure. Hematology. 2004: 318-336 2. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia Blood, 2003; 101:1236-1242. 3. Guidelines for the diagnosis and management of acquired aplastic anaemia. British Journal of Haematology, 2003, 123, 782­801

4. Locasciulli A, Bruno B, Rambaldi A, et al. Treatment of severe aplastic anemia with antilymphocyte globulin, cyclosporine and two different granulocyte colony-stimulating factor regimens: a GITMO prospective randomized study Haematologica 2004;89:1054-1061 5. Nissen C, Schubert J. Seeing the good and bad in aplastic anemia: is autoimmunity in AM dysregulated or antineoplastic? The Hematology Journal. 2002; 3:169175 6. Ruiz-Argüelles GJ, Gómez-Almaguer D. Long-Term Results of the Immunosuppressive Treatment of Patients with Severe Acquired Aplastic Anemia: A Single Institution Study Acta Haematol 2003;110:184­187 7. Shadduck RK. Aplastic anemia En: Beutler E, Litchman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. Williams Hematology. 6 Ed. New York: McGaw ­Hill, 2001:375 ­ 389 8. Wang H, Chuhjo T, Yasue S, Omine M, Nakao S. Clinical significance of a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells in bone marrow failure syndrome Blood. 2002; 100:3897-3902

Information

APLASIA MEDULAR

23 pages

Report File (DMCA)

Our content is added by our users. We aim to remove reported files within 1 working day. Please use this link to notify us:

Report this file as copyright or inappropriate

238291