Read CITOGENETIKA HEMOBLASTOZA text version

Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

Pregled Review

KRITICKI OSVRT NA TERAPIJU BOLESTI SREDISNJEG ZIVCANOG SUSTAVA (SZS)

NINA BARISI*

Antiepileptici i psihofarmaci djeluju na aktivnost neurotransmitera mijenjajui pri tom sinapticki prijenos i ionsku vodljivost. Sedacija je kontrolirano stanje suzenja svijesti, koje je ovisno o dozi, za vrijeme kojeg dijete zadrzava reflekse disnih puteva i njihovu prohodnost, odgovara na dobno ovisne naloge i tolerira bolne pretrage. U svrhu sedacije koriste se benzodiazepini, fenobarbiton i morfij pogotovo kod bolnih zahvata te kloralhidrat koji meutim ima brojne nuspojave. U lijecenju enureze koriste se triciklicki antidepresivi (imipramin) i desmopresin a rijee baklofen, oksibutinin te propiverin koji inhibiraju detrusor mjehura. Sindrom hiperaktivnosti (ADHD sindrom) se ocituje hiperaktivnosu, smetnjama paznje, ucenja i impulsivnosu. Od lijekova koriste se metilfenidat i pemolin a rijee antidepresivi i klonidin. Tikovi se mogu pokusati lijeciti osim sa psihoterapijom i sa triheksfenidilom odnosno sa haloperidolom. Cilj antiepilepticke terapije je smanjiti ili potpuno ukinuti napade sa sto manje nuspojava uz primjenu monoterapije. Izbor antiepileptika ovisan je o tipu epi napada odnosno o klasifikaciji epileptickih napada. profilaksa klizmama diazepama se primjenjuje kod djece s jednostavnim febrilnim konvulzijama u febrilitetu uz intenzivne antipiretske mjere. Kod slozenih febrilnih konvulzija provodi se kronicna kontinuirana profilaksa sa fenobarbitonom u dozi od 4-5 mg/kg/dan u jednoj ili dvije doze odnosno valproatom u slucaju njihovog recidiviranja. Baklofen, botulinus toksin A i trihekfenidil koriste se u lijecenju hipertonusa piramidnog odnosno ekstrapiramidnog tipa kao i distonije. Paracetamol je lijek prvog izbora u lijecenju glavobolja u djece, zatim aspirin i nesteroidni antireumatici te sumatriptan peroralno ili intranasalno putem spreja ukoliko dijete povraa.

Kljucne rijeci: bolesti sredisnjeg zivcanog sustava, sedacija, djeca, terapija

UVOD

Antiepileptici, psihofarmaci i neuroleptici djeluju na aktivnost neurotransmitera mijenjajui pri tom sinapticki prijenos i ionsku vodljivost. Lijekovi stimuliraju ili suprimiraju fiziolosku aktivnost neurotransmitera. Neurotransmiteri se oslobaaju djelovanjem podrazaja akcijskog potencijala (Slika 1.). Ekscitatorni postsinapticki kanali su natrijevi i kalcijevi, a inhibitorni su kloridni i kalijevi. Pojmovi sedativa, hipnotika te anksiolitika su neprecizno definirani i mnoge grupe lijekova ispo*

ljavaju te ucinke (barbiturati, benzodiazepini, kloralhidrat, neki antihistaminici, fenotijazini).

SEDATIVI

Klinicki bolnicki centar Rebro i Medicinski fakultet Sveucilista u Zagrebu Klinika za pedijatriju Adresa za dopisivanje: Klinicki bolnicki centar Rebro Klinika za pedijatriju Doc. dr. Nina Barisi 10000 Zagreb, Kispatieva 12

Sedativi izazivaju o dozi ovisnu depresiju CNS-a. Osim sedativnog ucinka ovisno o dozi, induciraju pocetak spavanja i djeluju na trajanje spavanja smanjujui REM fazu. U visim dozama mogu dovesti do respiratornog aresta o cemu treba voditi racuna kod pokusaja samoubojstva a izazivaju toleranciju. Jaki su induktori enzime mikrosomalne frakcije posebice barbiturati i mogu izazvati akutnu porfiriju. Sedacija Sedacija je kontrolirano stanje suzenja svijesti za vrijeme kojeg dijete zadrzava reflekse disnih puteva i njihovu prohodnost, odgovara na dobno ovisne

naloge i tolerira bolne pretrage. Stanje duboke sedacije ne omoguava odrzanost refleksa ili prohodnosti disnih puteva a dijete ne odgovara na upite. Takvo stanje moze progredirati do ope anestezije -stanja koje zahtijeva odgovarajue praenje i vjestine. Vrlo cesto kod djece mlae od 5 godina pretrage zahtijevaju stanje duboke sedacije. Potrebno je nadzirati dubinu sedacije praenjem mogunosti uspostavljanja verbalnog kontakta kao i srcanu akciju te saturaciju kisikom za sto je vrlo pogodna metoda pulsnog oksimetra. Ukoliko bolesnik reagira samo na bolne podrazaje treba ga shvatii kao da je u opoj anesteziji za ciji nadzor je odgovoran anesteziolog (1). Sedacija je indicirana u djece: o za slikovne pretrage - MR, UZV, CT; o o gastrointestinalnu endoskopiju; elektromioneurografiju; 147

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

o kod bolesnika u jedinici za intenzivno lijecenje prije intubacije, prilikom monitoringa djece pomou invazivnih metoda, respiratorne drenaze. Cilj sedacije je: otklanjanje straha i neugode kod bolnih pretraga; omoguavanje suradnje djeteta u tijeku pretrage Prije provoenja sedacije treba poznavati podatke o eventualnim nuspojavama (alergijama) na lijekove te o vremenu zadnjeg obroka. Djeca koja su predviena za elektivne zahvate mogu piti neogranicene kolicine bistrih napitaka (sok od jabuke, vodu, ali ne mlijeko) do najkasnije 2 sata prije zahvata. Primjena metoklopramida 0,15 mg/kg te smanjivanje kiselosti sadrzaja primjenom cimetidina u dozi od 7,5 mg/kg smanjuju incidenciju moguih komplikacija. Izbor sedacije Opijati. Djelovanje morfija, meperidina i fentanila ocituje se primarno znacajnom analgezijom. Morfij se koristi kao premedikacija kod kateterizacije, zahvata na srcu itd. Moze inducirati respiratornu depresiju sa bradipnejom te oslobaanje histamina i bronhospazam. Takoer moze izazvati povraanje i mucninu. Relativno je slabo liposolubilan i treba mu 10-30 minuta za pocetak djelovanja. Kloralhidrat. Opasan je u ozbiljnim osteenjima jetre ili bubrega, a moze lose djelovati na pepticki ulkus i izazvati srcane aritmije. Benzodiazepini. Djeluju sedativno, anksioliticki i izazivaju amneziju. Mogu izazvati respiratornu depresiju, hipotenziju i blazu kardijalnu depresiju. Nuspojave su relativno blage i rijetke: mamurluk, ataksija, amnezija te znakovi paradoksalne stimulacije centralnog zivcanog sistema, i sto nije nevazno, akcidentalna otrovanja lijekovima iz ove grupe u pravilu nisu smrtonosna. Kombinacija benzodiazepina i opijata cese izaziva kardiorespiratornu depresiju iako je ucinak sedacije efektniji. Barbiturati. Djelovanje im je slicno djelovanju benzodiazepina ali intenzivnije. Ukoliko se primjenjuje sedacija antidoti uvijek moraju biti pri ruci. An148

Tablica 1. Indikacije i doze lijekova za sedaciju Table 1 Indication and drug dose for sedation lijek kloralhidrat diazepam midazolam fenobarbiton indikacija radioloske dulji zahvati doza mg/kg 20-100 0,1-0,2 0,1-0,2 0,3-0,5 5-10 nacin primjena p.o. - klizma p.o. - i.v. i.v. - i.m. p.o. p.o. - i.m. vrijeme do maks. efekta 60-90 min 60-90 min 10-35 min 60-90 min trajanje efekta 4-6 h 45 min-18 h 45 min-18 h 4-6h

tagonist benzodiazepina flumazenil te nalokson za opijate uz opremu za praenje vitalnih funkcija i intubaciju. Flumazenil se primjenjuje u dozi 0,1 mg i.v .ako nema odgovora tada se ponavlja svake 2 min do maksimalne doze od 1 mg. Moze izazvati epilepticki napad ako se radi o djetetu koje boluje od epilepsije ili uzima triciklicke antidepresive. Poremeaji spavanja (nesanica, parasomnije) Veina teskoa u vezi sa spavanjem djece ne zahtijeva primjenu hipnotika, a veina zahtijeva potjece od roditelja normalne ali budne djece. Kronicno propisivanje hipnotika povezano je s razvojem tolerancije, mogueg razvoja ovisnosti i poremeajem prirodnog obrasca spavanja. Postoji nekoliko tipova poremeaja spavanja. Uz spavanje povezujemo i parasomnije odnosno prigodne cerebralne napade u vidu nonog straha, somnabulizam kao i nonu enurezu a koji se javljaju u fazi sporih valova u EEG-u odnosno dubokog spavanja. Apneje takoer nastaju u spavanju i mogu biti uzrokom cestim buenjima tijekom noi. Obstruktivne apneje nastaju zbog poremeaja prohodnosti u gornjim dijelovima disnih puteva odnosno zbog smanjenog tonusa mekog nepca. Noni strah refrakteran na psihoterapiju je jedna od indikacija za primjenu sedativa-na prvom mjestu benzodiazepina koji primarno reduciraju fazu dubokog spavanja (2). Nitrazepam je hipnotik iz grupe benzodiazepina koji je odobren i za primjenu kod djece samo za kratkotrajno lijecenje nesanice. Preporucene doze su 2,5 mg za djecu od 1 do 6 godina, te 5 mg za stariju djecu. Koristi se jos i kao

pomoni lijek u terapiji maligne epilepsije malog djeteta. Ostale indikacije za primjenu sedativa Primjena sedativa i hipnotika u djece u domeni je specijalista pedopsihijatra i vrlo je rijetko indicirana dugotrajnija terapija. Djeci s organskim bolestima ili kao potpora terapiji u

Slika 1. Mjesta dijelovanja lijekova u SZS: 1 - akcijski potencijal i presinaptickom vlaknu; 2 - sinteza transmitera; 3 - pohrana; 4 - metabolizam; 5 - otpustanje; 6 - ponovno preuzimanje; 7 - razgradnja; 8 - receptor za transmiter; 9 - receptor izazvano poveanje ili smanjenje ionske vodljivosti. Figure 1 Sites of drugs action in CNS: 1 - action potential in presynaptic fiber; 2 - synthesis of transmitter; 3 - storage; 4 - metabolism; 5 - release; 6 - reuptake; 7 - degradation; 8 - receptor for the transmitter; 9 - receptor-induced increase or decrease in ionic conductance

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

poremeaju ponasanja mentalno zaostale djece mogu koristiti sedativi za krae razdoblje, a i djeci sa svrbezom zbog atopijskog egzema moze se olaksati san propisivanjem blagog sedativa (cesto koristan samo antihistaminik). Anksioznost u djece nije indikacija za upotrebu anksiolitika obzirom da su rezultati njihovog ucinka u djece potpuno neistrazeni i nesigurni.

PSIHOTROPNI LIJEKOVI

blokirajui dopaminske receptore i mogu uzrokovati ekstrapiramidne nuspojave i hiperprolaktinemiju. Trebaju se s oprezom primjenjivati ako dijete boluje od srcanih ili plunih bolesti, zatim kod feokromocitoma, epilepsije, osteenja jetre i hipotireoze. Treba se uvijek zapoceti s niskom dozom i vrlo postepeno. Nuspojave ukljucuju razvoj ekstrapiramidnog sindroma, tardivne disknezije koja se ocituje horeoatetoidnimpokretima usana i obraza. Promazin se primjenjuje u dozi od 1 mg/kg kao terapija za akutno napito stanje, te kod intenzivnog stucanja. Haloperidol (0,05-0,075 mg/kg/dan) se moze primjeniti kod tikova koji su refrakterni na terapiju, meutim vrlo oprezno jer je izrazito sklon opasnosti od razvoja ekstrapiramidnog sindroma. Indiciran je i kod jakog psihomotornog nemira u oligofreniji. Litium karbonat koristi se kod manicno depresivne psihoze u djecjoj dobi vrlo uspjesno. Tioridazin (Melleril) u maksimalnoj dozi od 30 mg/dan se moze dati kod hiperaktivne djece kod koje smanjuje motoricki nemir. Sulpirid (Eglonyl) djeluje u nekim psihosomatskim bolestima a primjenjuje se kod funkcionalnih smetnji u gastrointestinalnom i urogenitalnom traktu, te kod enureze. Antidepresivi Depresivna stanja u djece povezana su s kortikalnom disfunkcijom desne hemisfere i cesto se manifestiraju teskoama u ucenju. Farmakoterapija depresije usmjerena je na poboljsanje neurotransmisije biogenih amina. Prava je endogena depresija vrlo rijetka u djece, stoga svako propisivanje antidepresiva treba biti iskljucivo u nadleznosti specijaliste psihijatra. Enureza i neurogeni mjehur Za pedijatra primarne zastite najcesi razlozi primjene psihotropnih lijekova su enureza i sindrom deficita paznje. Enureza je nevoljno praznjenje mokranog mjehura (dnevno ili cese nono) u dobi kad bi kontrola sfinktera

Karakteristike djelovanja antipsihotika obuhvaaju: o uvoenje u stanje psihomotorne indiferentnosti razlicite od sedacije s barbituratima; o djelotvornost u suprimiranju agitiranosti, ekscitiranosti i agresivnosti; o djelotvornost u akutnim i kronicnim psihickim poremeajima; o odreeni oblik nuspojava - vegetativne, kardiovaskularne, gastrointestinalne, endokrinoloske (hiperprolaktinemija); o neuroloske, ekstrapiramidne, akatizija, parkinsonizam, okulugirne krize, tardivna diskinezija, maligni neurolepticki sindrom; o subkortikalno djelovanje-preko hipotalamusa. Endogene psihoze i depresije u djece su iznimno rijetke, cese su u adolescenata (3). Lijecenje u svakom slucaju mora voditi psihijatar jer se radi o vrlo diferentnim bolestima i skupinama lijekova s brojnim nuspojavama, cije se doziranje i praenje efekta mora vrlo pazljivo titrirati. Prisutnost tih lijekova u kuanstvu izlaze djecu riziku potencijalno smrtonosnih akcidentalnih otrovanja, cak i kad su propisani odraslima te bi trebalo zakonski odrediti njihovo izadavanje u kuanstva s djecom u sigurnosnim pakovanjima. Iz istih razloga, tablete su za djecu sigurnije od tekuih pripravaka. Osnovne indikacije za primjenu antipsihotika u djece su psihoze, distonicki tikovi jakog intenziteta, odnosno Gilles de la Tourette's sindrom te izraziti psihomotorni nemir i teski poremeaji ponasanja. Antipsihotici djeluju interferirajui s dopaminergicnom transmisijom

trebala biti stecena. Nono mokrenje prisutno je u 10% inace normalne i zdrave djece u dobi 5 godina i u oko 1% normalnih petnaestogodisnjaka. Postoji naglasena obiteljska sklonost. Primarna nona enureza u pravilu nema organske podloge, posljedica je zakasnjele maturacije sfinktera mokranog mjehura ili emocionalnog stresa u ranom razvojnom razdoblju. Enureza zahtjeva nefrolosku obradu. Nakon iskljucivanja infekcija odnosno anomalija urotrakta, potrebno je uciniti urodinamsko ispitivanje, cime se mogu izdiferencirati razni tipovi neurogenog mjehura, sto zahtjeva i dodatnu neurolosku i neuroradiolosku obradu. Svakako treba uciniti rtg kraljesnice posebno lumbosakralnog segmenta. Ukoliko postoje i urodinamski znakovi neurogenog mjehura uz prisutnost rascjepa kostanog dijela neuralne cijevi potrebno je uciniti pregled magnetskom rezonancijom radi iskljucivanja ili potvrde postojanja neurogenog mjehura (2). Neurogeni mjehur moze se ocitovati smanjenim ili poveanim kapacitetom (spasticki ili paraliticki oblik), nemogunosu praznjenja odnosno sfinkter detrusor disinergijom. Kod djeteta s nonom enurezom koje je mlae od 6 godina treba izbjegavati farmakoterapiju. Brojne forme nefarmakoloskog lijecenja (bihevioralni tretman, ukljucujui savjetovanje za podizanje motivacije djeteta, vjezbe za kondicioniranje mjehura i enuresis alarm) se pokusavaju s razlicitom uspjesnosu. Od lijekova se koriste triciklicki antidepresivi (imipramin, amitriptilin, nortriptilin) te desmopresin sprej (sintetski analog prirodnog antidiuretskog hormona vazopresina). Jedina indikacija koja je dosta cesta u djecjoj dobi za primjenu antidepresiva je nono mokrenje. Povoljno djelovanje antidepresiva (amitriptilin i imipramin) u tom slucaju je primarno antiholinergicno i alfa-adrenergicno. Tolerancija na uvedenu dozu je cesto prisutna, te se stoga uvode postupnim poveanjem doze sto usporava nastup pozeljnog djelovanja, ali s poveavanjem doze raste rizik nuspojava. Nastup terapijskog efekta cesto zahtijeva 2-3 tjedna uvoenja lijeka za koje se vrijeme mogu pokazati nezeljeni ucinci. Nakon pocetnog uspjeha zbog tolerancije cesto dolazi do recidiva, a po ukidanju terapije 149

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

do potpunog relapsa enureze. Trajanje lijecenja ne bi trebalo biti dugo, uz obaveznu pauzu i provjeru uspjeha svaka 3 mjeseca, budui enureza moze i sponatno nestati u 15% djece starije od 6 godina. Uobicajeni i najucestaliji nezeljeni ucinci su posljedica njihova antimuskarinskog efekta (suha usta, opstipacija koja ponekad moze dovesti do paralitickog ileusa, retencija urina, smetnje vida, hiperpireksija). Pospanost je prilicno cesta nuspojava. Ope poznata je kardiotoksicnost kod visokih doza i predoziranja (sklonost aritmijama) zatim hipotenzija i tahikardija. Ne preporucuju se nikako djeci s aritmijama srca niti onoj koja imaju konvulzije (4). Preporucena doza za imipramin: 6-7 god. (20-25 kg) 25 mg 8-11 god. (25-35 kg) 25-50 mg > 11 god. (35-54 kg) 50-75 mg Dezmopresin (Minirin) je sintetski analog arginin-vazopresina, prirodnog antidiuretskog hormona (ADH). Ima jaci i dulji antidiuretski ucinak od vazopresina, ali za razliku od njega, malo ili nikako ne utjece na krvni tlak. Ima relativno malo nuspojava, ali ipak: moze dovesti do otrovanja vodom ili hiponatremije. Dugotrajna nazalna primjena moze izazvati iritaciju i kongestiju nosne sluznice. Za terapiju enureze koristi se samo u formi spreja. Najprikladnija za terapiju su djeca starija od 9 godina, djeca koja nakon tretmana s desmopresinom imaju specificnu tezinu nonog urina >1000 mOsm/kg i djeca u koje postoji abnormalan dnevni ritam ADH. Kod evaluacije rezultata mora se uzeti u obzir spontani prestanak enureze kod djece starije od 6 godina za oko 15% godisnje. Da bi izbjegli nezeljene ucinke, djecu treba prethodno provjeriti da imaju normalan tlak, negativnu anamnezu za kronicno bubrezno osteenje, i nemaju uroinfekt. Tijekom terapije treba izbjegavati prekomjerno uzimanje tekuine danju, te potpuno suzdrzavanje tijekom noi. Desmopresin je relativno manje opasan od triciklickih antidepresiva. Nakon ukidanja se cese javljaju relapsi nego nakon ukidanja imipramina. Danas se smatra prikladnom i sigurnom terapijom enureze za kratko vrijeme kad je to pozeljno, napr. tijekom posebnih 150

dogaaja ili praznika jer olakasava djetetu socijalni zivot. Preporucene doze su 10-40 ug (mikrograma) intranazalno u vrijeme odlaska na spavanje. Za sada je indiciran samo za prigodne kratkotrajne terapije kroz par tjedana. Kod spasticnog neurogenog mjehura primjenjuje se baklofen koji je miorelaksator te antiholirengicki lijekovi koji inhibiraju kontrakcije detrusora: oksibutinin (Ditropan), propiverin (Detrunorm) te propantelin (ProBanthine). Kod paralitickog oblika neurogenog mjehura primjenjuju se holinergicni agonisti kao betanehol (Urecholin). Disinergiju sfinktera-detrusora mokranog mjehura je tesko lijeciti i zahtijeva uz primjenu antiholinergika i ceste kateterizacije. Poveanje aciditeta urina kod djece sa neurogenim mjehurom uzimanjem vitamina C i vonim sokovima korisno je u profilaksi recidivnih mokranih infekcija uz primjenu nitrofurantoina. Propiverin hidroklorid (Detrunorm) ima antiholinergicno djelovanje i inhibira utok kalcija, djelujui tako da inhibira detrusor te poveava kapacitet mokranog mjehura. Koristi se u lijecenju inkontinencije zatim kod neurogenog mjehura nastalog kao posljedica ozljeda lene mozdine. Nuspojave su suha usta, zamuen vid, pospanost. Ne smije se koristiti kod atonije crijeva ili opstrukcije u mokranim putevima. Doza je za djecu stariju od 4 g 0,4 mg/kg u 2 doze. Sindrom hiperaktivnog djeteta Sindrom hiperaktivnosti (ADHD sindrom-attention deficit/hyperactivity disorder) ili bolest deficita paznje oznacava centralne smetnje djece koji je do sada zvan hiperkinetski sindrom ili sindrom hiperaktivnog djeteta ili minimalnog cerebralnog osteenja ili disfunkcije (MCD). Klinicki se ocituje hiperaktivnosu, koja meutim ne mora uvijek biti prisutna, smetnjama paznje, impulsivnosu u trajanju od 6 mj. ili dulje. Pocetak bolesti je obicno prije 7. godine, a javljaju se u najmanje dvije sredine u kojima dijete zivi: napr. vlastiti dom i u skoli. ADD se pojavljuje u 3-5% predpubertetske djece i zahvaa ese djecake nego djevojcice (omjer 4-8:1). Etiologija ovog poremeaja za sada je nepoznata, ali postoje mnogi mogui predisponirajui cinioci: genetska pre-

dispozicija, organski faktori kao trauma, infekcija, izlozenost olovu, znacajna perinatalna hipoksija; predisponirajui psihosocijalni faktori kao anksioznost, neprimjereni roditeljski i ostali stresovi. Mogui uzrok je poremeaj na nivou dopaminske i adrenergicne transmisije frontalnog reznja. Cese se manifestira u prijevremeno roene djece, kod djece alkoholicara ili ovisnika o kokainu ili u sklopu sindroma Gilles de la Tourette odnosno kod djece koja boluju od neurokutanih bolesti. Psihijatrijske bolesti, bolesti stitnjace, autisticki sindromi odnosno neke progresivne degenerativne bolesti mogu se manifestirati u pocetku kao ADHD, odnosno klinicki simptomi navedenih bolesti mogu biti udruzeni sa simptomima ADHD. Mentalna retardacija nije kriterij za iskljucenje sindroma ADHD. Predskolska djeca mogu biti hiperaktivna, a kasnije mogu imati smetnje paznje, koncentracije, ucenja, sto se moze protegnuti i do odrasle dobi. Adolescenti imaju problema u planiranju ili organizaciji svog posla, dovrsavanju projekata, u interakciji sa kolegama u braku obitelji i na poslu. Vrlo su cesto povezani emotivni poremeaji sa teskoama ucenja i ponasanja. Tradicionalna terapija ADD ukljucuje preinaku ponasanja edukacijskim tehnikama u kojima sudjeluju roditelji i nastavnici uz psihoterapiju i farmakoterapiju (primarno stimulanse CNS-a). Premda stimulansi mogu proizvesti dramaticnije rezultate nego bihevioralne modifikacijske tehnike, veina danas preporuca kao najbolju, kombinaciju farmakoterapije i bihevioralne terapije. Terapiju lijekovima nije uvijek nuzno provoditi Stimulansi znacajnije djeluju na ponasanje iako kratkorocno poboljsavaju ucenje, produzuju trajanje paznje i ciljano usmjerenu aktivnost. Vjerojatno djelovanje stimulacija ukljucuje poveanje adrenergicne neurotransmisije, inhibiciju njihovog ponovnog preuzimanja kao i inhibiciju MAO. Time se poveava dopaminergicna i manje noradrenergicna stimulacija receptora (1). Stimulanse ne treba davati djeci mlaoj od 5 godina. Od lijekova koriste se dekstroamfetamin, metilfenidat-Ritalin (prednost zbog manje ucestalosti kardiovaskularnih nuspojava) i pemolin (prednost u jednoj dozi dnev-

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

no, mana u zakasnjelom ucinku), dok se klonidin koristi u slucaju kada su izrazeni tikovi u okviru klinicke slike ili nuspojava. Terapija je navodno efikasna u 70% djece. Terapija se zapocinje s najmanjim dozama, koje se poveavaju u tjednim razmacima zbog dugog poluzivota, uz obavezne pauze tijekom skolskih praznika zbog umanjenja nuspojava ali i razvoja tolerancije. Najcese nuspojave su nesanica, anoreksija, gubitak tezine i zastoj rasta uslijed poremeaja cirkadijalnog ritma i inhibicije osovine hormon rasta-somatomedin, zatim iritabilnost i abdominalne kolike. Rjee su hiper/hipotenzija, palpitacije, suha usta, vrtoglavica, nauzeja, euforija i none more. Zastoj rasta i napredovanja na tezini nije dozivotna posljedica i ne mora se odraziti na visinu i tezinu u odrasloj dobi. Obzirom da se radi o lijekovima koji se zloupotrebljavaju kao sredstva abususa, njihova upotreba je danas strogo ogranicena u vrlo rijetkim indikacijama kao ADHD i pod strogom kontrolom specijalista. Kod nas trenutno nije ni jedan odobren. Ostali manje djelotvorni lijekovi koji se koriste u lijecenju djece s ADHD, prvenstveno onih koji nisu reagirali na stimulanse ukljucuju antidepresive, antipsihotike, levodopu i kofein. Tikovi se mogu pokusati lijeciti osim sa psihoterapijom i sa triheksfenidilom (Artane) odnosno u Gilles dela Tourette sindromu sa haloperidolom odnosno antidepresivima i lijekovima koji stimuliraju serotoninsku transmisiju. Neuroleptici se primjenjuju u djece sa ADHD i mentalnom retardacijom (klorpromazin, tiodrazine) (2).

TERAPIJA EPILEPSIJE

Tablica 2. Lijekovi za lijecenje ADHD sindroma Table 2 Drugs in treatment of ADHD syndrome Lijek metilfenidat (Ritalin) dextroamfetamin (Dexedrin) pemolin (Cyclert) Doza-inicijalna (mg/kg) 3 × 0,3-5 mg/kg/dozi 1-2 × 2,5 mg 1 × 18,75/dan poveati svaka 2-3 tjedna za istu dozu do max efekta 0,05 mg/dan/navecer poveati za istu dozu svaka 2-3 tjedna do max efekta doza-odrzavanja 10-40 mg/dan 0,1-1 mg/kg/dan; max 40 mg 1,0-2,5 mg/kg/dan

klonidin (catapresan)

8 µg/kg/dan max 0,5 mg/dan

terapije. Potrebno je postaviti cvrstu dijagnozu epilepsije i time jasnu indikaciju za uvoenje antiepilepticke terapije, obzirom na dugotrajnu primjenu terapije. Ukoliko dijagnoza nije sasvim sigurna nije opravdano niti zapoceti terapiju. Klinicka slika napada odnosno procjena tipa napada je osnovni princip za izbor antiepileptika. Meutim, prvi epilepticki napad bez uvjerljivih EEG abnormalnosti ne predstavlja apsolutnu indikaciju za uvoenje antiepilepticke terapije. Odluka o uvoenju terapije poslije jednog jedinog napada treba biti iskljucivo individualna - bazirana s jedne strane na moguim nuspojavama terapije odnosno sansi da se napad ponovi. Kod prvog epi napada u okviru benigne parcijalne epilepsije skolske dobi, iako postoji jasna zarisna abnormalnost u EEG-u, danas se ne preporuca uvoenje antiepileptika ve se savjetuje primjena diazepam klizmi ukoliko se napad ponovi, radi prekidanja napada. Terapija se uvodi tek nakon drugog epi napada. Antiepileptici sprecavaju izbijanje neurona i njihovo sirenje, a tocan mehanizam njihova djelovanja nije u potpunosti poznat. Antiepileptici prvoga reda imaju sirok spektar djelovanja djelujui kortiko-subkortikalno i tu se ubrajaju fenobarbiton, Na-valproat, primidon, hidantoinati, te karbamazepin. Antiepileptici drugog reda imaju specificno djelovanje - sukcinimid i diazepam. Izbor antiepileptika u prvom redu ovisan je o tipu epi napada odnosno o klasifikaciji epileptickih napada (Tablica 2.). Antiepileptici uglavnom djeluju na natrijeve kanale blokirajui visoko frekventno izbijanje neurona. Tako djeluju karbamazepine, fenitoin, valproat lamo-

trigin topiramat. Manji broj antiepileptika djeluju preko kalcijevih kanala koji su posebno izrazeni u talamusu. Tako djeluje etosukcimid. Barbiturati i benzodiazepini djeluju tako da poveavaju GABA receptorni tijek kloridnih iona. Slicno djeluju tiagabin i vigabatrin poveavajui koncentraciju GABE dok topiramat blokira glutamatne receptore (5). Uvijek treba nastojati primjeniti monoterapiju, dok se drugi antiepileptik treba dati samo u slucaju izostanka povoljnog terapijskog odgovora na monoterapiju uz nastojanje da se prvi antiepileptik postepeno ukine. U slucaju istovremene primjene vise antiepileptika nije mogue sa sigurnosu procjeniti koji je od njih djelotvoran za kontrolu napada a koji uzrokuje toksicnost. Postoji vrlo malo podataka o sinergistickom djelovanju vise antiepileptika u kombinaciji. Politerapija uspostavlja kontrolu napada u samo 10% bolesnika kod kojih se monoterapija antiepileptikom prvog izbora pokazala nedjelotvornom. Doza lijekova se treba vrlo oprezno povisivati do zeljenog efekta kontrole napada. Odreivanje koncentracije antiepileptika (monitoring) treba se provoditi uvijek: o pri pojavi nuspojava odnosno toksicnosti pojedinog antiepileptika; o kod recidiviranja napada unatoc redovitom uzimanju terapije u terapijskim dozama, kao i kod sumnje na neredovitost uzimanja (non complience) kao uzroka recidiviranju napada; o kada se ocekuju interakcije dva antiepileptika;

Epilepsija je kronicna bolest koju karakterizira recidiviranje epileptickih napada. Epilepticki napad je naglo nekontrolirano praznjenje skupine prepodrazljivih cerebralnih neurona koje se ocituje razlicitim klinickim manifestacijama. Ucestalost u populaciji djece je 1-2%. Postoji vise podjela epilepsije, a od prakticne vaznosti je podjela koja se temelji na klinickoj slici napada i patogenezi koja je udruzena s odgovarajuim EEG-abnormalnostima. Cilj antiepilepticke terapije je smanjiti ili potpuno ukinuti napade uz sto manje nuspojava

151

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

o u djece s hipoalbuminemijom, odnosno sa znacima renalne odnosno hepatalne insuficijencije. Relativna indikacija je odreivanje koncentracije pri zapocimanju terapije u stanju dinamicke ravnoteze. Koncentracija se odreuje neposredno prije davanja slijedee doze ("trough" koncentracija), odnosno 1-2 sata nakon primjenjene doze ("peak" koncentracija). Koncentracija se treba redovito odreivati u tijeku terapije fenitoinom. Klinicki odgovor gotovo u pravilu bolje korelira s koncentracijom nego li s dozom antiepileptika. Kod nekontroliranih se epilepsija preporucaju vee doze antiepileptika i vise optimalne koncentracije lijeka, dok se kod dobro kontroliranih epilepsija preporucaju nize doze odnosno koncentracije koje su nize od donjih granica optimalnih terapijskih koncentracija antiepileptika, i koje su u praksi individualne. Ukidanje antiepilepticke terapije treba se provoditi postepeno obzirom na mogunost indukcije epileptickog napada naglim ukidanjem terapije i 2 godine nakon zadnjeg napada. Kod nekih tipova epilepsije mogunost recidiva napada je znatno vea napr kod juvenilne mioklone epilepsije odnosno simptomatske epilepsije. Prilikom ukidanja rukovodimo se i prisustvom EEG abnormalnosti koje poveavaju sansu recidiva epi napada. Preporuca se postepeno smanjivanje doze kroz minimum 3-6 mjeseci do potpunog ukidanja. Ukidanje terapije ovisi o tezini napada, broju napada, tipu epilepsije, dobi kada su registrirani prvi napadi, promjenama u EEG, nalazu MRI/CT mozga te zaostajanju odnosno poremeajima neurorazvoja. Doktrinarni stavovi nisu prihvaeni. Ukidanje terapije kod benigne epilpsije skolske dobi rijetko uzrokuje recidiv poslije 14. godine dok kod juvenilne mioklone epilepsije recidivi su daleko cesi bez obzir na trajanje razdoblja bez napada. Openito rizik pojave ponovnog napada nakon ukidanja terapije iznosi 30-40% (2).

TERAPIJA EPILEPTICKOG NAPADA

mogua nuspojava kardiorespiratorni arest. U slucaju da je nemogue postavljanje venskog puta za prekidanje napada potrebno je primjeniti diazepam u obliku rektalne klizme 0,5 - 1 mg/kg/TT ili u sprici za primjenu inzulina od 2 mL. U terapiji epileptickih napada u novoroenackoj dobi osim diazepama u dozi od 0,1-0,5 mg/kg/TT po dozi, koristi se i fenobarbiton 20 mg/kg i.v. Uzroci novoroenackih konvulzija su brojni, a najcese se radi o metabolickim poremeajima. Hipoglikemijske se konvulzije lijece primjenom 10% glukoze u dozi 0,25-0,5 g/kg. Hipokalcemicke se konvulzije prekidaju primjenom 10% kalcijeva glukonata u dozi 2 mL/kg i.v. Ukoliko su konvulzije refrakterne na primjenjenu terapiju daje se piridoksin u dozi 50-100 mg i.v. po dozi. Epileptiki status je predstavlja svaki epi napad koji traje dulje od 20 minuta ili dugo trajanje ucestalih kratkih napada (dulje od 20 min). Epilepticki status moze biti konvulzivni i nekonvulzivni. Nekonvulzivni status moze trajati satima, danima, ili rjee tjednima. Epilepticki status prekida se takoer i.v. primjenom diazepama, ali je obzirom na nastanak cerebralnog edema u tijeku epileptickog statusa potrebno primjeniti i antiedematoznu terapiju. Daju se hipertonicne otopine i to Manitola 20% u dozi 0,5-1 g/kg/TT u brzoj infuziji, odnosno 50% glukoza u dozi 2 mL/kg/TT u brzoj infuziji od 20-30 minuta. Uz hipertonicnu otopinu primjenjuje se kortikosteroid deksametazon 0,2 mg/kg/TT pro dosis ili metilprednisolon 1-2 mg/kg/TT. Furosemid se takoer primjenjuje u dozi od 1 mg/kg/TT.

FEBRILNE KONVULZIJE - PROFILAKSA

to u 25% djece tijekom prve godine i u 35% djece u trogodisnjem razdoblju od napada. Stoga se primjenjuje kronicna profilaksa febrilnih konvulzija. Kronicna intermitentna profilaksa se primjenjuje kod djece s jednostavnim febrilnim konvulzijama u febrilitetu. Jednostavne febrilne konvulzije trebaju zadovoljiti slijedee parametre: o javljaju se u dobi od 12 mjeseci do 4 godine, najvise 2 napada; o javljaju se uz visoku temperaturu; o klinicki odgovaraju grand-mal napadu; o napad traje do 20 minuta, a neuroloski status prije i poslije napada je uredan, kao i EEG; o neuroloska anamneza u djeteta prije napada je normalna a drugi clanovi u obitelji imaju u anamnezi febrilne konvulzije. Intermitentna profilaksa jednostavnih febrilnih konvulzija provodi se do kraja 4. godine zivota s diazepam klizmama za rektalnu primjenu u dozi od 0,5mg/kg/TT (odnosno za dijete do 3 godine starosti daje se 5 mg, a starijem djetetu se daje diazepam klizma od 10 mg). Klizma diazepama primjenjuje se u febrilitetu 38,5°C i vise uz intenzivne antipiretske mjere (antipiretici, oblozi, tusiranje mlakom vodom) i moze se primjeniti do 2 × dnevno s razmakom od 12 sati ako je dijete febrilno 38,5°C i vise. Ukoliko se ne mogu nabaviti diazepamske klizme, potrebno je primjeniti fenobarbiton u intramuskularnoj injekciji 8 mg/kg/TT u febrilitetu 38,°C ili vise Roditeljima je potrebno uvijek i ponovno naglasiti da intermitentna profilaksa nije antipiretik i da je potrebno vrlo savjesno provoenje antipiretskih mjera kao i primjena antipiretika (paracetamol u dozi od 10-15 mg/kg ili acetilsalicilna kiselina). Prognoza jednostavnih febrilnih konvulzija je dobra, naime samo u oko 5% djece s jednostavnim febrilnim konvulzijama kasnije se javlja epilepsija. Slozene febrilne konvulzije su febrilne konvulzije koje imaju barem jedan od slijedeih kriterija:

Svaki epilepticki napad treba se prekinuti i.v. primjenom diazepama u dozi od 0,2-0,3 mg/kg/TT po dozi, koja se moze ponoviti. Potrebno je oprezno davanje diazepama i.v. obzirom da je 152

Febrilne su konvulzije prigodni cerebralni napadi koji su po patogenezi epilepticki napadi provocirani febrilitetom. Prekidaju se stoga u tijeku trajanja kao i svi drugi epilepticki napadi davanjem diazepama i.v. ili rektalnom primjenom diazepama u obliku klizme. Ako je napad spontano prestao, neposredno nakon prestanka napada primjenjuje se tzv. akutna intermedijerna profilaksa fenobarbitonom u dozi 7-10 mg/kg, a ne s diazepamom i.m. kako je to vrlo cesto obicaj. Febrilne konvulzije recidiviraju i

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

o javljaju se prije dobi od 12 mjeseci ili poslije 4 godine; o javljaju se uz manje povisenje temperature od 38°C; o recidiviraju, klinicki se mogu manifestirati drugim oblicima epileptickih napada a ne grand-mal napadima; o traju dulje od 20 minuta; o neuroloski status prije ili poslije napada pokazuje abnormalnosti kao i EEG, a u drugih clanova obitelji postoji epilepsija. Kod slozenih febrilnih konvulzija provodi se kronicna kontinuirana profilaksa sa fenobarbitonom u dozi od 4-5 mg/kg/dan u jednoj ili dvije doze. Roditeljima treba naglasiti da iako dijete kontinuirano uzima terapiju potrebno je intenzivno provoenje antipiretskih mjera u febrilitetu. Ukoliko napadi slozenih febrilnih konvulzija recidiviraju unatoc redovitom uzimanju fenobarbitona tada je potrebno postepeno zamijeniti terapiju fenobarbitonom sa valproatom u dozi od 30 mg/kg/TT a takoer i u slucaju alergije na fenobarbiton. Ako su recidivi febrilnih konvulzija cesti postoji sumnja da se radi o epilepsiji, osim toga vjerojatnost pojave epilepsije u djece sa slozenim febrilnim konvulzijama iznosi 2030%.

INDIKACIJE ZA PRIJEM U BOLNICU

Tablica 3. Antiepileptici i njihova primjena Table 3 Atiepileptics first and second choice tip napada ili epilepticki sindromi parcijalni generalizirani grand mal absans mioklona epilepsija, West novoroenacke konvulzije antiepileptik prvog izbora karabamazepin, sultiam valproat, fenobarbiton, karbamazepin valproat, etosukcimid valproat fenobarbiton antiepileptici drugog izbora valproat, fenitoin, primidon fenitoin, fenobarbiton, primidon klonazepam, lamotrigin klonazepam, lamotrigin, fenobarbiton fenitoin

o svaki epilepticki napad koji traje dulje od 20 minuta, odnosno epilepticki status; o konvulzije u temperaturi obzirom da se mora iskljuciti postojanje infekcije CNSa; o dugotrajni postiktalni poremeaj svijesti ili postiktalni motoricki deficit (hemipareza).

ANTIEPILEPTICI

promjena u ponasanju i pamenju. Primjena fenobarbitona uzrokuje promjenu ponasanja u cak 50% djece koja postaju izrazito hiperaktivna, razdrazljiva, a uz to manifestiraju smetnje uspavljivanja. Fenobrabiton izaziva ovisnost. Nagli prekid terapije moze izazvati teske psihijatrijske poremeaje i poveanu incidenciju napada. Njegova primjena je kontraindicirana u porfiriji. U kombinaciji s drugim antiepilepticima, inducira njihov metabolizam i uzrokuje smanjivanje njihove koncentracije. U 1-3% uzrokuje pojavu alergijskog osipa, koji moze biti udruzen uz febrilitet i limfadenopatiju i tada se svakako treba prekinuti s njegovom primjenom. Rijetko dovodi do depresije kostane srzi, hepatitisa ili sistemskog lupus eritematodesa. Novoroencad majki koje boluju od epilepsije i lijece se fenobarbitonom mogu razviti klinicku sliku apstinencijskog sindroma uz izrazen nemir, hiperaktivnost, hiperrefleksiju i proljev. Osim toga mogu razviti klinicku sliku hemoraske bolesti zbog snizenih vrijednosti faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K, zbog indukcije enzima primjenom antiepileptika u majki. Profilakticka primjena vitamina K moze sprijeciti razvoj hemoraske bolesti. Valproat, valproicna kiselina (Apilepsin, Diprozin) se metabolizira u jetri beta-oksidacijom, a stanje dinamicke ravnoteze se postize za 2-3 dana. Optimalna koncentracija iznosi 350-690 µmol/L. Terapijska doza iznosi 20-60 mg/kg/dan podijeljena u 2-3 doze. Prije svake primjene valproata potrebno je odreivanje amonijaka u plazmi zbog toga sto moze uzrokovati sekundarnu hiperamoniemiju sa razlicitim stupnjevima poremeaja svijesti i povraanjem,

a u slucaju deficita ornitin-transkarbamilaze (enzima iz ciklusa uree) moze uzrokovati fatalnu klinicku sliku Reyevog sindroma odnosno akutne hepatalne encefalopatije. Primjena valproata moze uzrokovati deficijenciju karnitina. Uz primjenu valproata treba redovito kontrolirati jetrene transaminaze i amilaze, a u slucaju akutnih poremeaja svijesti u tijeku njegove primjene nuzno je odreivanje amonijaka u plazmi. Primjena valproata uz druge antiepileptike snizuje njegovu koncentraciju u plazmi. Primjena valproata i klonazepama moze uzrokovati apsans status. Mucnina i povraanje relativno su cesti u tijeku uvoenja terapije, a tremor korelira sa koncentracijom u plazmi. Opadanje kose kao nuzpojava, neovisna je o dozi i rijetko je tako izrazeno da treba prekidati terapiju. Smetnje ucenja nisu registrirane u tijeku primjene valproata, ali zato se opisuju poremeaji ponasanja u smislu hiperaktivnosti i agresivnosti. Karbamazepin (Tegretol) ne utjece na ponasanje niti na kognitivne funkcije. Djeluje kao i feintoini blokirajui natrijevih kanala. Karbamazepin se vrlo dobro resorbira nakon peroralne primjene, s maksimalnim koncentracijama nakon 3-6 sati. Njegov je metabolit epoksid koji ima antiepilepticko djelovanje. Terapijska doza iznosi 20-30 mg/kg/dan, podijeljeno u 3 doze. Optimalna terapijska koncentracija iznosi 36-60 µmol/L, dok se stanje dinamicke ravnoteze postize za 7-10 dana. Lijek je potrebno postepeno uvoditi kroz 2-3 tjedna i zapoceti terapiju s vrlo niskom dozom radi vee incidencije nuspojava kod brzog uvoenja. Korelacija doze i koncentracije karbamazepina u plazmi je izrazito varijabilna i ovisna je o indi153

Fenobarbiton ima dugo poluvrijeme eliminacije (t1/2 = 37-73 sata) koje je kod novoroenceta gotovo dvostruko dulje. Brzina apsorpcije je vea kod i.m. primjene u odnosu na peroralnu samo u prvih 30-60 minuta. Optimalna koncentracija iznosi 65-172 µmol/L. Terapijska doza odrzavanja iznosi 3-5 mg/kg/dan. Njegova primjena dovodi do slijedeih nuspojava: letargije, teskoa u ucenju i

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

vidualnim varijacijama u metabolizmu. Nakon 4-6 tj terapije moze doi do autoindukcije metabolizma karbamazepina kaada je potrebno dozu lijeka poveati. Po strukturi je slican imunostilbenu (antidepresivu) i fenotiazinu (antipsihotiku). Ima antidiuretsko djelovanje, te inducira vlastiti metabolizam kao i metabolizam drugih antiepileptika u kombinaciji. Epoksid (10-11) je metabolit karbamazepina koji je najcese odgovoran za nastanak nuspojava. Uz primjenu karbamazepina registrira se kao nuspojava urtikarija, Stewens-Johnsonov sindrom, eritema multiforme. Opisane su okulogirne krize, nistagmus, dvoslike, ataksija, horeoatetoza, distonija, potpuna eksterna oftalmoplegija, te hepatitis i osteomalacija. Kod upotrebe karbamazepina potrebno je redovito kontrolirati kompletnu krvnu sliku i trombocite obzirom na mogunost razvoja trombocitopenije, te supresiju kostane srzi. Smanjenjem doze lijeka doi e u slucaju leukopenije do poveanja broja leukocita, meutim ukoliko broj leukocita padne ispod 2000 potrebno je prekinuti s primjenom lijeka. U slucaju pojave osipa nije indicirano potpuno ukidanje lijeka, ve samo smanjivanje doze. I u slucaju trombocitopenije primarno se treba smanjiti doza karbamazepina, a tek kod vrlo niskih vrijednosti uz znakove hemoragijske dijateze potrebno je prekinuti s njegovom primjenom. Kod primjene karbamazepina mogua je nuspojava i hiponatrijemija a opisan je i toksicni hepatitis. Karbamazepin se koristi i kod manicno-depresivnih stanja i poremeaja ponasanja. Rijetko utjece na kognitivne sposobnosti. Okskarbamazepin (Trileptal, Geigy) ima slican spektar djelovanja kao karbamazepin, ali rijee izaziva osipe i slabije inducira enzime mikrosomske frakcije od karbamazepina. Koristi se u lijecenju parcijalnih epilepsija. Stoga se kod pojave osipa na karbamazepin moze primjeniti okskarbamazepin. Terapijska doza fenitoina je 5-10 mg/kg/dan, a optimalna koncentracija 40-80 µmol/L. Fenitoin pokazuje u terapijskim dozama nelinearnu kinetiku naime, enzim koji razgrauje fenitoin se saturira unutar terapijskih granica i svako malo poveanje u dozi uzrokuje veliko poveanje u serumskoj koncen154

traciji i toksicnost. Stoga je odreivanje koncentracije odnosno monitoring od velike vaznosti. Cesto se opisuju nuspojave ovisne o dozi kao: letargija, ataksija, tremor i nistagmus. Idiosinkrasticke reakcije koje se javljaju u tijeku primjene difetoina su rijetke ali vrlo teske, kao: epidermalna nekroliza, multiformni eritem, Stewens-Johnson-ov sindrom. Takoer se opisuje hepatitis s hepatomegalijom, limfadenopatijom, splenomegalijom, artralgijom, bubreznom disfunkcijom i eozinofilijom. Hiperplazija gingiva nastaje kod velikog broja djece na terapiji s fenitoinom. Redovita higijena usne supljine smanjuje gingivalnu hiperplaziju, a postepeno ukidanje dovodi do vrlo sporog smanjivanja nastalih promjena. Takoer su mogui razvoj hirzutizma i akni. U tijeku primjene fenitoina registrira se poremeaj paznje i pamenja i osjeaj umora. U tijeku primjene fenitoina opisana je encefalopatija udruzena s demencijom, intelektualnom regresijom, depresijom, smanjenom motivacijom, promjenama u ponasanju, usporenjem u EEGu, te poveanim brojem napada, a cijela simptomatologija regredira nakon ukidanja terapije. Brojni radovi upozoravaju da visoke koncentracije fenitoina u plazmi, kao i primidona a mozda i valproata mogu biti povezane sa znacajnim padom uradka na testovima za ispitivanje IQ u kronicnoj terapiji epilepsije. Bolesnici koji se dugi niz godina lijece fenitoinom razvijaju cerebelarni sindrom. Meutim, razvoj takve klinicke slike moze se povezati s ucestalim epileptickim napadima koji uzrokuju osteenje Purkinjeovih stanica. Uocena je redukcija serumskog kalcija i vitamina D, sto moze imati za posljedicu osteomalaciju ili rahitis. Hematoloske abnormalnosti se povezuju s deficitom folne kiseline. Nuspojava neovisna o dozi je i megaloblasticna anemija. Primidon se minimalno veze za proteine plazme, a metabolizira se u fenobarbiton i PEMU (feniletilmalonamid). Terapijska koncentracija 15-40 µmol/L. Obzirom da ima sedativni ucinak potrebno ga je postepeno uvoditi. Od nuspojava registrirane su: ataksija, pospanost, osjeaj nestvarnosti, te poremeaji ponasanja, ucenja i hiperaktivnost.

Klonazepam (Rivotril) se koristi u terapiji mioklono-atonickih napada. Doza je 0,1-0,2 mg/kg/dan. Lijek uzrokuje promjene ponasanja, pospanost, ataksiju, hipersalivaciju. Najcesi problem koji se javlja u upotrebi benzodiazepina je razvoj tolerancije. Pri naglom ukidanju terapije benzodiazepinima moze doi do indukcije epileptickih napada. Diazepam se koristi za prekidanje epileptickog napada. Vezan je 86% za proteine plazme. Brzo se raspodjeljuje u masno tkivo brzo prelazei krvno mozdanu barijeru, sto uzrokuje pad serumske koncentracije. Nitrazepam (Mogadon, Cerson) se koristi u lijecenju Westova sindroma. Klobazam (Frisium) je djelotvoran u lijecenju nekontroliranih parcijalnih i mioklonih epilepsija. Djeluje poveavajui gabaergicnu transmisiju. Sukcinimidi (Asamid) imaju uzak spektar djelovanja. Djelotvorni su u lijecenju apsansa. Doza je 15-40 mg/kg/dan, a terapijska koncentracija iznosi 40-100 mg/L. Od nuspojava se opisuju mucnine, povraanje, glavobolja, bradikardija. Leukopenija i pancitopenija su tako|er opisani, stoga je potrebno redovito kontrolirati krvnu sliku. Antiepileptici drugog odnosno treeg reda sve se cese primjenjuju. Sultiam je derivat sulfonamida, a djeluje i kao inhibitor karboanhidraze. Ubraja se u antiepiletike treeg reda. Ima dobru podnosljivost i veliku efikasnost, a djeluje i na uklanjanje EEG abnormalnsoti. Primjenjuje se u lijecenju parcijalnih epilepsija. Njegova primjena kao monoterapija u dozi 3-10 mg/kg/ na dan, pokazala se efikasnom u lijecenju benigne parcijalne epilepsije skolske dobi sa centrotemporalnim zaristem u EEG. Osim navedenih antiepileptika u lijecenju epilepsija koriste se i drugi lijekovi koji nisu antiepileptici kao sto je acetazolamid i piracetam. Acetazolamid (Diamox) je inhibitor karboanhidraze. Primjenjuje u lijecenju glaukoma, zatim nekih naslijednih ataksija i distonija te hipokalijemijske periodicke paralize. Smanjuje navodno produkciju cerebrospinalne tekuine. Pri-

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

mjenjuje se takoer i u lijecenju nekih refrakternih epilepsija. Piracetam (oikamid) se koristi u lijecenju mioklonih epilepsija. ACTH i prednisolon se koriste u lijecenju Westova sindroma. ACTH se primjenjuje u dozi 20-40 j 1-6 mjeseci, odnosno prednisolon 1 mg/kg dnevno. Iako uz ACTH nastupa dramaticna redukcija broja napada cak u 70% djece i normalizacija EEG nalaza u 40% djece, utjecaj na dugorocnu prognozu pogotovo u slucaju simptomatskog Westovog sindroma nije znacajan. U lijecenju tesko kontroliranih odnosno nekontroliranih epilepsija koriste se novi antiepileptici uz antiepileptike prvog i/ili drugog reda. Prema veini rezultata kontroliranih klinickih ispitivanja novi antiepileptici smanjuju frekvenciju napada od 25-50% u bolesnika s nekontroliranim epilepsijama. Vigabatrin (Sabril) je ireverzibilni inhibitor enzima za razgradnju gama aminomaslacne kiseline koja predstavlja snazni inhibitorni transmiter u sredisnjem zivcanom sustavu. Primjenjuje se u dozi 20-150 mg/kg/dan. Djelotovoran je u lijecenju Westova sindroma u djece odnosno kod nekih parcijalnih epilepsija. Potreban je oprez u primjeni tog lijeka kod mioklonih epilepsija obzirom da mogu izazvati pogorsanje odnosno vei broj napada. Nuspojave su rijee u odnosu na druge anitepiletike, a najcese se opisuje pojacana pospanost te prirast na tezini. Lamotrigin (Lamictal) djeluje kao inhibitor receptora glutamata i djelotovoran je u lijecenju parcijalnih epilepsija, apsansa te u Lennox-Gastautovu sindromu. Primjenjuje se u dozi 3-15 mg/kg/dan. Ukoliko se kombinira u terapiji s valproicnom kiselinom mora se smanjiti doza lamotrigina. Nuspojave su ataksija, mucnine, dvoslike. Treba ga vrlo sporo uvoditi u teraoiju po principu pocni s niskom dozom idi polako na visu dozu sto znacajno smanjuje incidinciju nuspojava. Topiramat (Topamax) djeluje slicno karbamazepinu odnosno difetoinu blokirajui natrijeve kanale, no tocan mehanizam djelovanja nije poznat. Veina dobro tolerira topiramat ali oko 15% razvijaju kognitivni deficit, a osim toga

Tablica 4. Lijekovi odobreni u Hrvatskoj Table 4 Drugs approved in Croatia N 03 A Antiepileptici: metilfenobarbiton: Phemiton fenobarbiton: Phenobarbiton primidon: Primidon fenitoin. Difetoin etosuksimid: Asamid klonazepam: Rivotril karbamazepin: Tegretol Na-valproat: Apilepsin valpromid: Diprozin. lamotrigin-Lamictal vigabatrin-Sabril topiramat-Topamax N 05 A Antipsihotici: levomepromazin: Nozinan promazin: Prazine flufenazin: Moditen perazin: Taxilan periciazin: Neuleptil tioridazin: Melleril haloperidol: Haldol pimozid: Orap forte klozapin: Leponex sulpirid: Eglonyl N 06 B X Psihostimulansi - ostali: piracetam: Oikamid. N 06 A A Antidepresivi - triciklicki: amitriptilin: Amyzol klomipramin: Anafranil N 05 C D Hipnotici i sedativi - derivati benzodiazepina: flurazepam: Fluzepam midazolam: Dormicum nitrazepam: Cerson triazolam: Halcion. N 05 B A Anksiolitici - derivati benzodiazepina: alprazolam: Xanax bromazepam:Lekotam, Lexaurin, Lexilium. diazepam: Apaurin, Normabel lorazepam: Loram, Lorsilan medazepam: Ansilan oksazepam: Oksazepam, Praxiten prazepam: Demetrin.

poveavaju incidenciju formacije bubreznih kamenaca te gubitak na tezini. Topiramat djeluje sinergisticki sa fenobrabitonom i karbamazepinom. Treba ga davati s oprezom u bolesnika s osteenjem jetre ili bubrega. Terapiju treba postepeno poceti tako da se doza od 2550 mg povisuje svakih 7 dana, a isto tako treba postepeno ukidati smanjujui dozu svakih 7 dana za 25-50 mg. Tiagabin (Gabitril) je vrijedan u lijecenju parcijalnih epilepsija sa sekun-

darnom generalizacijom. Moze izavati sedaciju kao nuspojavu, konfuziju, ataksiju i misinu slabost. Gabapentin je takoer noviji antiepileptik, rijetko se primjenjuje, oponasa strukturu inhibitornog neurotransmitera GABE. ma rijetke nuspojave tremor, dvoslike, ataksiju. Tiagabin inhibira preuzimanje GABE i koristi se u lijecenju parcijalnih epilepsija uz druge antiepileptike (add on), ali u nas jos nije registriran. 155

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

Felbamat se koristi takoer u lijecenju nekontroliranih epilepsija. Strukturom je slican meprobamatu. Poveava koncentraciju svih ostalih antiepileptika u kombinaciji. Meutim zbog opasnosti od razvoja aplasticne anemije potreban je veliki oprez u njegovoj primjeni i redovite tjedne kontrole kompletne krvne slike. Zonisamid ima relativno sirok spektar djelovanja i do sada je koristen u Japanu, a od 2000. godine u Americi. Nuspojave su somnolencija, ataksija, gubitak apetita i gastrointestinalni simptomi su poznate nuspojave, uz rijetko bubrezne kamence, leukopeniju ili porast jetrenih enzima. Levetiracetam jos nije odobren u Americi, a nuspojave su mu slabost vrtoglavice i somnolencija. Ketogena dijeta se koristi u lijecenju nekontroliranih epilepsija poveanjem kolicine ketonskih tijela u organizmu uz restrikciju unosa ugljikohidarta. Djeluje u bolesnika se Lenox Gastaut sindromom odnosno kod nekontroliranih napada mijesanog tipa. U oko 10% djece nastaju teske nuspojave. Nuspojave su redukcija kostane gustoe, hipoproteinemija, hiperlipidemija, hiperuricemija, povraanje, hemoliticka anemija. Ukoliko se, meutim epilepticki napadi ne mogu kontrolirati niti uz kombinaciju sa novijim antiepilepticima tada treba razmotriti potrebu neurokirurskog lijecenja epilepsija. Stimulacija vagusa moze znacajno smanjiti broj napada Lijecenje spasticiteta Baklofen, botulinus toksin A i antiholinergici-trihekfenidil (Artane) koriste se u lijecenju hipertonusa piramidnog odnosno ekstrapiramidnog tipa kao i distonije (6). Botulinus toksin primjenjuje se u djecjoj cerebralnoj kljenuti gdje su rezultati vrlo dobri, narocito kod lijecenja monopareze ili hemipareza. Ucinak se bazira na kemodenervaciji koja traje 3-6 mj i zatim se primjena ponavlja. Primjeni botulinus toksina treba prethoditi pomna procjena misine snage te video zapis, kao i redovite procjene misine snage svaka 1-2 mj od primjene. Jedina kontraindikacija je

neosjetljivost odnosno razvoj antitijela na toksin te antikoagulantna terapija. Levodopa se koristi kod ekstrapiramidnog sindroma odnosu u lijecenju parokinsonizma a posebice je izrazeno djelovanje na bradikineziju. Ucinak je flukturirajui i pri tome je izrazen "onoff" fenomen tj ukljucivanja i prekida terapije. Nuspojave su kardiovaskularne u smislu aritmije i hipotenzije, uzokuje diskinezije poremeaj ponasanja te gastrointestinalne simptome u smislu povraanja i anoreksije. Lijekovi u lijecenju glavobolje Najcesi oblik glavobolja u djece su tenzione odnosno psihogene glavobolje. Cak 45-88% djece boluje od glavobolja. Djecaci cese boluju od tenzionih glavobolja. To su glavobolje bez mucnina ili povraanja. Incidencija migrene raste sa dobi djeteta i cesa je u djevojcica. U ranoj dobi pa cak i u dojencadi prvi i jedini simptom moze biti vanjska oftalmoplegija. U dojencadi se moze manifestirati kao bolovi u trbuhu ili povraanje, dijete je blijedo i ima osjeaj slabosti. Tek u dobi od 5-6 g dijete se pocne zaliti na glavobolju kao vodei simptom ali udruzenu s bolovima u trbuhu i povraanjem. Uz to se mogu javljati i drugi vegetativni simptomi kao blijedoa, povraanje ili proljev. Adolescenti s migrenom opisuju vizuelne aure ili ispade u vidnom polju. Mlaa djeca manifestiraju bol placem, ili skrivanjem, a kronicna bol moze dovesti do depresije, straha ili poremeaja hranjenja odnosno igre. Vazno je razmotriti interakciju s roditeljima. EEG abnormalnosti u djece s migrenom su vrlo ceste. Sindrom migrena i epilepsija nije rijedak. Spora aktivnost u straznjim regijama u EEG u djece s migrenom je cesta. Podatak o lokalizaciji i ucestalost glavobolja je vrlo vazan. Treba pregledati ocnu pozadinu i visus. CT mozga indiciran je uvijek ako postoji i neuroloski deficit. Veina djece razvije epi napad za vrijeme aure, ali i neovisno o napadu migrene. Gubici odnosno razliciti poremeaji svijesti prate basilarnu migrenu, sa prodromima u smislu poremeaja ili gubitka vida. Glavobolja nije rijetka kao postiktalni fenomen dok

je glavobolja nakon visualne aure rijetko epi ekvivalent. Lijecenje akutnog napada treba zapoceti sto prije. Lijecenje se sastoji od analgezije. Prvenstveno djetetu treba omoguiti da legne u zamracenu, mirnu i ugodnu prostoriju. Paracetamol je lijek prvog izbora. Treba ga dati u dozama naznacenim za analgeziju: 15-20 mg/kg, koje se mogu ponoviti za 4 sata. Kao lijekovi drugog izbora dolaze u obzir aspirin i drugi nesteroidni antireumatici u analgetskim dozama. Selektivni serotonin 5-HT1 agonist sumatriptan se moze takoer primjeniti i u djece i to peroralno ili intranasalno putem spreja ukoliko dijete povraa. Lijek je kontraindiciran kod bolesnika s hipertenzijom, te koronarnom bolesu. Ergotaminski preparati se ne preporucaju u djecjoj dobi. Za profilaksu glavobolja u djece koriste se adrenergicni blokatori: propranolol djeluje u 60% odraslih, ali postotak djelotvornosti u djece ne mora biti slican. Peroralna doza koja se preporucuje u djece od 5-12 godina je 1 mg/kg na dan u podijeljenim dozama. Antidepresivi su takoer djelotvorni u lijecenju migrena te psihogenih odnosno tenzionih glavobolja. Koriste se triciklicki antidepresivi u dozi 10-25 mg navecer. Antikonvulzivi i to valproat i karbamazepin su takoer djelotvorni pogotovo kod migrena sa EEG abnormalnostima.

LITERATURA 1. Loebstein R. Drug therapy in pediatric patients. u: Carruthers SG, ur. Melmon Morelli's Clinical Pharmacology, IV. izd. McGrew-Hill, New York, 2000, 1143-9. 2. Racionalna farmakoterapija u pedijatriji, UNICEF, Zagreb, 1995. 3. Barisi N. Farmakologija. U: Pedijatrija II, Medicinska biblioteka, Naprijed, 1994;195586. 4. Harriet Lane Book of Pediatrics, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, 1999. 5. Antiepiletic Drugs. IV izd. Ur. Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS. Raven press, New York, 1995. 6. Management of Common Neurologic problems. Eds Stern MB. University of Pensilvania, Health System, Neurology, 2000.

156

N. Barisi. Kriticki osvrt na terapiju bolesti sredisnjeg zivcanog sustava(SZS). Paediatr Croat 2001; 45 (Supl 1): 147-57

Summary

CRITICAL REVIEW OF DRUGS USED FOR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS THERAPY N. Barisi

Antiepileptic and psychotherapeutic drugs act on neurotransmitter activity altering synaptic trasmission and ionic conductance. Sedation is a induced state of depressed consiousness and analgesia in which the child retains airway reflexes and the patient is able to respond age adeqatelly on verbal stimuli tolerating painful examinations. Benzodiazepine and phenobarbitone are used for consious sedation while chloralhydrate has numerous side effects. Tricyclic antidepressants and desmopressin are indicated for the treatment of enuresis while baclofen and propiverinchlorid acts on neurogenic bladder inhibiting detrusor muscle contractions. Hyperactivity disorder is manifested with attention, learning and behavioural disorder. Methylphenidate and pemoline are recommended in the the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) syndrome. Trihexphenydil and haloperidol are indicated in the treatment of severe tics. Neuroleptics are used for the treatment of children with ADD and mental retardation. The aim of the antiepileptic drugs therapy is to decrease or to completely stop the seizures manifestation minimizing number of side effects and prefferring monotherapy. The choice of antiepileptic drug depend on the seizure type. Diazepam rectal tubes are indicated in prophylaxis of simple febrile convulsions. Phenobarbitone and valproate are the drugs of choice for the treatment of complicated febrile convulsions. Baclofen, botulinum toxin A and anticholinergic drug tryhexphenidil are used for the treatment of spasticity. Paracetamol is the drug of choice for the treatment of acute headaches in children followed by nonsteroidal antirheumatics. Beta blockers and imipramine are used for headache prophylaxis. Sumatriptane is used in severe migraine attacks associated with vomiting in the form of intranasal spray.

Key words: sedation, central nervous system disorders, child, therapy

157

Information

CITOGENETIKA HEMOBLASTOZA

11 pages

Report File (DMCA)

Our content is added by our users. We aim to remove reported files within 1 working day. Please use this link to notify us:

Report this file as copyright or inappropriate

76278


You might also be interested in

BETA
CITOGENETIKA HEMOBLASTOZA