Read untitled text version

8

Referate generale

ABORDAREA PACIENTULUI CU SIMPTOME GASTROINTESTINALE I GENERALE ÎN CADRUL BOLILOR GENETICE DE METABOLISM

Approach to the patients with gastrointestinal and general abdominal symptoms in inherited metabolic diseases

Prof. Dr. Valeriu Popescu, Dr. Andrei Zamfirescu Clinica de Pediatrie i Neurologie pediatricå, Spitalul Clinic de copii ,,Dr. Victor Gomoiu", Bucureti

REZUMAT

În lucrare se prezint manifestrile gastrointestinale i generale în bolile genetice de metabolism. Sunt trecute în revist: · vrsturile în: maladii ale metabolismului intermediar, ce includ pe cele caracterizate prin acidoz (aciduriile organice), hiperamoniemie (bolile din ciclul ureei i anomaliile de oxidare ale acizilor grai (a se vedea tab.1); · durerile abdominale în: porfiriile hepatice, febrele periodice familiale; · pancreatita în: aciduriile organice, anomaliile fosforilrii oxidative, deficiena de lipoprotein lipaz, hipo-, abetalipoproteinemie, homocistinurie; · constipaia/tranzitul intestinal încetinit/pseudoobstrucia intestinal în: porfirii, acidurii organice, sindromul hiper Ig D, sindromul Fanconi-Bickel, hiperamoniemii; · ascita în: bolile lizozomale (sialidoz, galactozidoz, boala Fanconi, bolile Gaucher i Niemann-Pick, manozidoz, mucopolizaharidozele IVA, V, VII); · diareea în: afeciunile mitocondriale ­ sindromul encefalopatiei mitocondriale neurogastrointestinale, migraia oculogastrointestinal; sindromul Menkes; · maldigestia în: intolerana la dizaharide I (deficienele de sucraz - izomaltaz), malabsorbia glucozeigalactozei), intolerana la dizaharide II (deficiena infantil de lactaz i intolerana congenital la lactoz), intolerana la dizaharide III (deficiena de lactaz de tip adult), fibroza chistic, sindromul Schwachman, sindromul Pearson, sindromul Kearns-Sayre; · malabsorbia în: anomaliile elecroliilor (diareea clorat, diareea sodat, boala incluziilor microvilozitilor intestinale); enteropatia cu pierdere de proteine; anomalii ale transportului aminoacizilor; boala Hartnup, malabsorbia metioninei; malabsorbia vitaminei B12. Cuvinte cheie: simptome gastrointestinale i generale, maladii genetice de metabolism, abordarea pacienilor

ABSTRACT

Gastrointestinal manifestations of metabolic disorders include vomiting, diffuse abdominal pain, pancreatitis, slowed transit time and constipation, maldigestion and malabsorbtion (which may result in diarrhea), and ascites. These symptoms may occur as part of systemic disorder of intermediary metabolism in which other symptoms predominate, or they may be the major or exclusive symptoms. Vomiting is typical of the organic acidurias and hyperammonemic syndromes. Pain and constipation occur in the porphyrias and familial fevers. Pancreatitis occurs with many organic acidurias, lipid and fatty acid disorders, and defects of oxidative phosphorylation. Malabsorbtion and diarrhea can be due to disorders of digestive enzymes, especially disaccharidases, defects of carrier proteins, and mitochondrial dysfunction. Ascites occurs in many lysosomal disorders. Key words: gastrointestinal and general abdominal symptoms; inherited metabolic diseases; approach to the patients Adres de coresponden: Prof. Dr. Valeriu Popescu, Spitalul Clinic de Copii ,,Victor Gomoiu", Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, Bucureti

36

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE ­ VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE ­ VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

37

Manifestrile gastrointestinale ale bolilor genetice de metabolism includ vrsturile, durerile abdominale difuze, pancreatita, diminuarea timpului de tranzit i constipaia, maldigestia i malabsorbia (care pot determina diaree) i ascita. Aceste simptome pot aprea ca o parte a manifestrilor sistemice ale metabolismului intermediar, în care predomin alte simptome, ori pot fi majore sau exclusive. Vrsturile sunt tipice în aciduriile organice i sindroamele hiperamoniemice. Durerile i constipaia apar în porfirii i în febrele periodice familiale. Pancreatita apare în multe acidurii organice i în defectele fosforilrii oxidative. Malabsorbia i diareea pot fi cauzate de tulburrilor enzimelor digestive, în special a dizaharidazelor, în anomaliilor ,,cruilor" proteinelor i în disfunciile mitocondriale. Ascita apare în multe maladii lizozomale.

VRSTURILE

Vrsturile sunt manifestri caracteristice în multe maladii ale metabolismului intermediar, incluzând pe cele caracterizate prin acidoz (aciduriile organice), hiperamoniemie (din cauza bolilor din ciclul ureei i anomaliilor oxidrii acizilor grai) (tab. 1).

TABELUL 1. Cauze importante de vrsturi în bolile metabolice la nou-nscut, sugar, copil Cu sau fr encefalopatie asociat Aciduriile organice Anomaliile în ciclul ureei/sindroame hiperamoniemice Anomaliile oxidrii acizilor grai Cu dureri abdominale severe asociate Porfiriile acut intermitent, coproporfiria, porfiria variegata Ca simptom asociat pancreatitei Cu acidoz/cetoacidoz asociat Aciduriile organice Cu disfuncie hepatic asociat Aciduriile organice (cronice sau recurente) Anomalii în ciclul ureei/sindroame hiperamoniemice Galactozemia congenital Intolerana ereditar la fructoz Tirozinemia tip I Sindromul Fanconi-Bickel Anomalii ale oxidrii acizilor grai (acute)

Vrsturile cronice sau recurente la sugar, simptom principal înainte ca acidoza de fond s fie descoperit, constituie o manifestare comun în aciduriile organice datorite anomaliilor metabolismului aminoacizilor cu lan ramificat, ca aciduriile propionic, metilmalonic i izovaleric. Hiperamoniemia din anomaliile din ciclul ureei determin frecvent vrsturi. În cazurile severe, acestea sunt rapid urmate de deteriorarea nivelului contienei; în cazurile mai uoare, vrsturile pot fi intermitente. Hiperamoniemia poate fi, de asemenea, proeminent în anomaliile oxidrii acizilor grai, în special în deficiena de acyl-CoA dehidrogenaz cu lan mediu (MCAD = medium-chain acyl-CoA dehydrogenase). Simptomele în aceste anomalii metabolice apar intermitent i sunt rezultatul postului sau infeciilor intercurente. Vrsturile conduc la alcaloz, astfel c descoperirea unei acidoze când este investigat un sugar sau un copil care vars, pune în discuie imediat posibilitatea unei acidurii organice de fond. Hiperamoniemia poate determina hiperventilaie, care conduce la alcaloz respiratorie, astfel c depistarea unei alcaloze când acidoza este presupus (de exemplu: în cursul investigaiilor într-un caz suspect de septicemie, în special la un sugar) trebuie s impun determinarea imediat a nivelului amoniemiei. Vrsturile ciclice ale copilului (sindromul cetoz i vrsturi) Vrsturile sunt o manifestare proeminent a unei afeciuni relativ comune dar puin elucidate, caracterizate prin cetoz i dureri abdominale, care sunt declanate de post, frecvent în evoluia unei infecii (ex.: otit). La unii copii eforturile exagerate pot, de asemenea, determina episoade similare. Tipic, episoadele debuteaz în al doilea an de via i sfâresc la pubertate. Durerile abdominale pot fi intense, similare cu cele care apar în acidocetoza diabetic. Analiza acizilor organici urinari evideniaz cetoz important, dar nu prezena de metabolii patologici, iar analiza acylcarnitinei demonstreaz creterea remarcabil a acetylcarnitinei. Tratamentul cu glucoz pe cale i.v., determin, de obicei, rezoluia rapid a simptomelor. Fenotiazinele cu aciune antiemetic au o eficien redus în terapie, dar ondasteronul* poate fi benefic. Linitirea familiei c vrsturile cu cetoz sunt neplcute dar nepericuloase poate fi util. Unii pacieni cu acest tip de simptoame s-au dovedit a avea o deficien fie a beta-ketothiolazei, fie a succinylCoA: 3 oxoacid CoA transferazei.

Investigaiile de laborator iniiale pentru vrsturi, incluzând echilibrul acido-bazic, lactatul, amoniacul i acizii organici urinari pot indica o cale spre diagnostic.

*Ondasteronul este un antagonist selectiv al receptorilor 5HT3, utilizat în vrsturi în doza de 4 mg/os la 12 ore interval sau 5 mg/m2 i.v.

38

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE ­ VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

Migrena abdominal apare ca o explicaie în alte cazuri. Cu toate acestea, la majoritatea pacienilor cu acest sindrom, nu a fost gsit o explicaie coerent. Acest sindrom este uneori confundat cu hipoglicemia cetotic; nivelul glicemiei nu este anormal de sczut îns, iar pacienii nu sunt hipoponderali, nu sunt foti prematuri sau dismaturi ca în hipoglicemia cu cetoz, iar terapia pentru hipoglicemia cu cetoz (cum ar fi evitarea postului, eforturilor fizice, administrarea preventiv de glucoz per os în fiecare diminea, la trezirea din somn... ) nu pare s fie benefic în vrsturile ciclice.

DURERILE ABDOMINALE

Durerea abdominal sub form de crampe apare în disfunciile intestinale (ex.: malabsorbie, diaree infecioas sau procese obstructive mecanice), în timp ce durerea difuz este frecvent cauza unui rspuns la un proces inflamator. Tulburrile metabolice, de obicei, sunt luate în discuie dup ce unele episoade de dureri abdominale au aprut fr nici o explicaie evident. Durerile de cauz pancreatic sunt discutate separat. În acest paragraf sunt discutate durerile abdominale difuze. Când durerea este intens, se suspecteaz de cele mai multe ori o apendicit i se efectueaz o explorare chirurgical. În cazul în care pacientul are o boal metabolic asociat cu dureri abdominale recurente, medicul trebuie s fie atent la fiecare episod, ca un veritabil caz de apendicit sau o alt problem chirurgical s nu fie atribuite în mod eronat unei tulburri metabolice. Porfiriile Durerea abdominal difuz sau colicativ i constipaia pot aprea în trei dintre porfiriile hepatice ­ acut intermitent, variegata i coproporfiria ereditar. Toate trei sunt cu transmitere autozomal dominant i activitatea enzimatic la fiecare este aproximativ 50% din normal. Simptomele sunt neobinuite la copil. Porfiriile dominante sunt printre puinele enzimopatii transmise dominant. Dei multe dintre profiriile intermitente au ca semn caracteristic urinile de culoare roie (rou închis, rou burgundia), uneori aproape negre, aceast particularitate nu este totdeauna evident, în special în coproporfirie. Porfiriile sunt boli cauzate de unele anomalii ale sintezei hemului, un component al citocromilor precum i al hemoglobinei. Episoadele bolii, în toate cele trei porfirii cu dureri abdominale, par s fie legate de creterea activitii primei trepte a sintezei porfirinei, delta-aminolevulinic acid sintaza.

Multe dintre porfirii prezint fotodermatit proeminent, tegumente roii, urmate de leziuni buloase, cu sediu pe regiunile expuse la soare; hipertricoz (pilozitate capilar abundent, sprâncene groase, pilozitate pe fa i uneori pe membre). În cazuri rare, un pacient (dublu heterozigot) poate prezenta mai mult decât o form de porfirie i manifestri severe, chiar din perioada copilriei. Porfiria acut intermitent care nu prezint leziuni cutanate este cea mai comun form la majoritatea populaiilor. Ea este determinat de activitatea deficient a porfobilinogen deaminazei, numit i hidroxi-metilbilin sintaz, anterior cunoscut ca uroporfirinogen sintaz. Incidena purttorilor (frecvena heterozigoilor) este în general între 5 i 10/100.000, dar în unele arii (nordul Suediei) atinge 1 caz la 1000. Numai aproximativ 10% dintre purttorii genei au simptome. Etanolul, barbituricele, contraceptivele orale i alte medicamente, i modificrile hormonale pot declana episoadele de depresie mental, dureri abdominale, neuropatie periferic sau demielinizare; frecvent îns, nici un factor precipitant nu este identificat. Coproporfiria ereditar, din cauza anomaliilor coproporfirinogen III oxidazei (coproporfirin decarboxilaza) este în general mai uoar/blând decât porfiria acut intermitent i prezint mai rar simptome neurologice. Debutul în copilrie este mai rar (de obicei dup vârsta de 20 de ani). Rar cazurile homozigote pot debuta la copilul dup 6 ani cu icter persistent i anemie hemolitic. Porfiria variegata este consecina deficienei protoporfirinogen oxidazei. Frecvena heterozigoilor printre africani ­ în Africa de Sud ­ este de 3 cazuri/1000. Aproximativ jumtate prezint simptome care sunt tipic declanate de medicamente i ,,înrutite prin supraîncrcarea cu fier (considerat corespunztor hemocromatozei). Heterozigoii dezvolt rar manifestri clinice la copil, dar simptomele pot debuta precoce ­ la sugar ­ în rarele cazuri homozigote sau heterozigote compuse. Fotosensibilitatea este mai obinuit întâlnit în porfiria variegata decât în coproporfiria ereditar. Diagnosticul oricrei porfirii poate fi dificil. Uneori, un istoric familial pozitiv de porfirie sau de o boal sugestiv de porfirie (ex.: stare depresiv, dureri abdominale recurente) este prezent. Urinile roii sau închise la culoare pot constitui o cheie major a diagnosticului. În cursul evoluiei acute a bolii poate fi pozitiv un test screening ­ ca testul Watson-Schwartz ­ sau un alt test similar, dar acesta nu poate constitui un test concludent pentru

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE ­ VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

TABELUL 2. Caracteristicile datelor de laborator în porfiriile cu simptome abdominale Boala Porfiria acut intermitent Coproporfiria ereditar Porfiria variegata Numrul de cazuri McKusick 176.000 121.300 176.200 Enzima Porfobilinogen deaminaza Coproporfirinogen oxidaza Protoporfirogen oxidaza Urin ALA, PBG ALA, PBG, coproporfirin ALA, PBG, coproporfirin Scaun

39

Coproporfirina, protoporfirina

Abrevieri: ALA = delta aminolevurinic acid; PBG = porfobilinogen

diagnostic. Evaluarea porfirinelor în sânge, urin, fecale constituie cea mai demn de încredere investigaie pentru abordarea diagnosticului (tab. 2). În situaia caracterizat prin dureri abdominale, porfirinele eritrocitare sunt normale. Determinarea activitii enzimatice sau investigaiile moleculare nu trebuie niciodat s constituie msuri de diagnostic iniial. Febrele periodice Durerea abdominal difuz apare, de asemenea, în febrele periodice. Febra mediteranean familial (FMF) este o entitate autozomal recesiv caracterizat prin perioade neinfecioase de peritonit, pericardit, meningit (meningita Mollaret) orhit, artrit i eritrodermie erizipel-like. Debutul în perioada copilriei este obinuit în formele severe. Se poate dezvolta amiloidoz care evolueaz spre insuficien renal. FMF este atât de obinuit la unele grupe etnice, incluzând evreii sefarzi i armeni i la unele comuniti arabe, încât sunt regulat întâlnite pedigreeuri pseudodominante. Recent s-a demonstrat c anomaliile în marenostrin (pyrin), o protein a cii proinflamatorii mielomonocitice-specifice, ar fi cauza de fond a FMF. Marenostrinul acioneaz aparent în scderea/ diminuarea reglrii chemotactic neutrofil C5a. Diagnosticul se bazeaz pe testarea molecular a genei FMF (numit MEFV). Febra periodic familial autozomal dominant, uneori denumit Familial Hibernian Fever, este o entitate similar, mult mai puin obinuit decât FMF. A fost raportat iniial într-o familie scoian din Irlanda; este determinat de mutaii în gena receptorul-1 al TNF (TNFRSF1A). Durerile abdominale i febra apar, de asemenea, în aciduria mevalonic (forma cunoscut ca hiper-Ig D cu febr periodic) i în hemocromatoza juvenil.

strucia mecanic a secreiilor pancreatice din cauza calculilor, mecanismul de producere a pancreatitei nu este clar, chiar atunci când un factor precipitant sau din proximitate, cum ar fi utilizarea cronic de etanol, este cunoscut. Litiaza pancreatic la copil este de obicei asociat cu hemoliza; la adult, frecvent, nu se gsete nici o cauz. Aciduriile organice asociate cu pancreatita sunt în principal constatate într-o serie de entiti ce intereseaz cile catabolice ale acizilor aminai ramificai. Acestea includ: leucinoza (maple syrup urine disease), aciduria izovaleric, deficiena de 2metilcrotonil-CoA carboxilaza, aciduria propionic, aciduria metilmalonic i deficiena de -ketotiolaz. În aceste maladii, în cursul episoadelor de decompensare metabolic sunt comune acidoza, cetoza, vrsturile i durerile abdominale, astfel c pancreatita nu poate fi suspectat. Invers, pancreatita poate fi prezent în formele uoare ale acestor entiti, în special în acidemia izovaleric. De aceea, o cercetare a unei acidurii organice de fond (acizi organici urinari, acylcarnitine în plasm sau sânge i aminoacizi în plasm) trebuie s fac parte din investigaiile iniiale în pancreatit (tab. 3).

TABELUL 3. Investigaii de prim linie în pancreatit Analiza acizilor organici urinari Acizii aminai în plasm Homocisteina în plasma total Analiza acylcarnitinei în plasm sau în pictura de sânge Profilul lipidelor sanguine (electroforeza lipoproteinelor) Seleniul Glutationul total Zincul Vitaminele A, C i E Calciul

PANCREATITA

Pancreatita rmâne una dintre cele mai misterioase entiti acute amenintoare de via. Exceptând ob-

Pancreatita apare în anomaliile fosforilrii oxidative, în special în deficiena de citocrom oxidaz, în encefolaomiopatia mitocondrial, acidemia lactic i episoadele stroke-like (MELAS syndrome) din cauza mutaiilor în gena leucinei tARN i în deficiena de carnitin-palmitoyl-CoA transferaza (CPT) I.

40

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE ­ VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

Anomaliile lipidelor, în special hiperlipidemia cauzat de deficiena de lipoprotein lipaz i hipo/ abetalipoproteinemia sunt, de asemenea, asociate cu pancreatit. Homocistinuria cauzat de deficiena în cistationin -sintaza este o aminoacidopatie care este cel mai comun asociat cu pancreatita. Depleia de antioxidante (vitamina E, glutamin, seleniu .a.) sau stressul oxidativ pot juca un rol în patologia pancreatitei.

ASCITA

Ascita este rareori singurul semn prezent într-o boal metabolic; de obicei, acest semn însoete o serie de alte semne. În bolile severe sau cu debut precoce, ascita poate apare înainte de natere ca o entitate non-imun ­ hidrops fetalis. Ascita sau hidropsul aprea în multe boli lizozomale, incluzând sialidoza (mucolipidoza I), galactosialidoza, boala de tezaurizare cu acid sialic, lipogranulomatoza Farber, boala Gaucher, boala Niemann-Pick, manozidoza i mucopolizaharidozele IV A i VI. Hidrops-ul este în special obinuit în mucopolizaharidoza VII (MPZ VII, boala Sly, deficiena de beta-glucuronidaz).

CONSTIPAIA/TRANZITUL INTESTINAL ÎNCETINIT/PSEUDOOBSTRUCIA

Constipaia i pseudoobstrucia intestinal sunt ocazional manifestri ale bolilor metabolice sistemice, în cele mai multe cazuri ele fiind datorate dietei alimentare, obiceiurilor alimentare sau anomaliilor motilitii intestinale care sunt asociate cu disfuncie neuronal. Porfiriile sunt cauze de constipaie, în special în cursul crizelor acute. Sindromul hiper-IgD cu febr poate include constipaia (în comparaie cu febra familial mediteranean în care diareea este mult mai probabil). Constipaia poate fi, de asemenea, proeminent în sindromul Fanconi-Bickel cu tezaurizare glicogenic i disfuncia tubular renal i în deficiena de malonyl-CoA decarboxilaza. În aciduriile organice i în hiperamoniemie, constipaia poate fi chinuitoare, deoarece funcia intestinal perturbat poate determina decompensarea tulburrii metabolice primare datorit acumulrii de compui intermediari (ex.: propionat sau amoniac) produi de flora intestinal. Tratamentul constipaiei poate determina o ameliorare semnificativ a controlului metabolic. Ca terapie se utilizeaz frecvent metronidazolul care modific flora intestinal, diminuând producerea intestinal de propionat la pacienii cu anomalii ale metabolismului propionatului.

DIAREEA

Sindromul encefalopatie mitocondrial neurogastro-intestinal (MNGIE ­ myoneurogastro intestinal disorder and encephalopathy) este o anomalie generalizat a disfunciei mitocondriale. Debutul simptomelor intestinale apare în copilrie sau precoce la adultul de vârst medie i include diaree cronic, staz, greuri i vrsturi, ce determin afectarea procesului de cretere. Emacierea i caexia se instaleaz în timp. Creterea scheletului poate fi întârziat. Sunt evideniate reducerea eventual în lungime a muchilor, prezena de diverticuli (care se pot rupe), scleroderme intestinale i pseudoobstrucie a tractului intestinal. Studiile electrofiziologice evideniaz o neuropatie visceral cu insuficiena conducerii nervoase. Medicamentele prokinetice sunt, în general, ineficace. Acidoza lactic este frecvent prezent. Simptomele extraintestinale variaz dar sunt cele ale unei boli mitocondriale (tab. 4). In vitro, analiza funciei mitocondriale evideniaz o varietate de perturbri, în special deficiena complexului I sau complexului IV sau deficite combinate. Analiza ADN-ului mitocondrial (ficat, muchi)

TABELUL 4. Manifestri extraintestinale în bolile neurogastrointestinale mitocondriale i sindroamele asociate cu encefalopatie Organ Creterea Sistemul nervos Ochi Urechi Nervi cranieni Cord Muchi scheletici Nervi periferici Constatri Lent; caexie, emaciere Leucodistrofie, creterea proteinelor în LCR, ataxie Oftalmoplegie, ptoz Surditate neurosenzorial Dizartrie, disfovie, paralizie facial Bloc cardiac Ragged-red fibers (fibre musculare roii sfâiate), slbiciune (weakness) Neuropatie demielinizant, degenerare axonal

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE ­ VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

41

evideniaz depleie i multiple deleii ADA. Recurena în fratrie, frecvena crescut a consanguinitii parentale i absena transmiterii verticale sunt concordante cu o transmisiune autozomal recesiv. Cartografierea MNGIE în 22q distal 4 a fost urmat de identificarea de mutaii patologice în gena ECGF1, care codific pentru thymidine fosforilaza. Afectarea funciei acestei gene conduce la deteriorarea sintezei ADN-ului mitocondrial. O entitate similar autozomal recesiv a crei cauz este necunoscut este miopatia oculogastrointestinal denumit i miopatia familial vizual cu oftalmoplegie extern. În aceast afeciune se observ o distrugere a muchiului neted la nivel gastrointestinal, în timp ce plexul mienteric apare normal. Durerea abdominal, diareea, diverticulii intestinali i dilataia intestinal sunt manifestri comune. Pacienii prezint, de asemenea, o neuropatie axonal i demielinizare, degenerare spongiform a cordoanelor posterioare, ptoz i oftalmoplegie extern. Debutul este în copilrie sau adolescen, cu deces la vârsta de 30 de ani la cei mai muli pacieni. Diareea cronic apare, de asemenea, în boala Menkes, poate din cauza unei disfuncii autonomice.

Aceeai deleie (i insuficien pancreatic) poate fi constatat în sindromul Kearns-Sayre; sindromul Pearson evolueaz ocazional spre sindromul Kearns-Sayre. Insuficiena pancreatic exocrin i/ sau endocrin i a altor organe endocrine poate apare în alte boli mitocondriale. O serie de boli/tulburri digestive implic enzimele primare ale metabolismului glucidelor (tab. 5). O deficien tipic determin diaree apoas (osmotic) când este afectat substratul sau când precursorii si au fost ingerai. Producerea excesiv de gaze i meteorismul sunt prezente, de asemenea. Toate aceste enzimatopatii sunt autozomal recesive. Intolerana la dizaharide I: deficiena de sucraz/ izomaltaz Deficiena de sucraz/izomaltaz este o cauz rar de diaree la copil, care devine evident o dat cu introducerea zahrului i dextrinelor în diet, de obicei dup primele sptmâni sau luni de via. Diareea este simptomul major, scaunele sunt lichide, abundente, spumoase, acide. Frecvent se asociaz deshidratare cu febr i hiperelectrolitemie. Intensitatea simptomelor depinde de cantitatea de zaharoz i amidon din diet. O serie de mecanisme explic manifestrile clinice ale enzimei deficiente, ce includ afectarea secreiei, deficiena activitii catalitice i intensitatea atrofiei vilozitare. Malabsorbia glucozei i galactozei Malabsorbia glucozei i galactozei este similar clinic cu deficiena sucrazei/izomaltazei, cu diaree apoas amenintoare de via în perioada de sugar i copil mic. Se impune eliminarea glucozei i galactozei din alimentaie. Din fericire este bine tolerat fructoza; astfel o formul dietetic bazat pe fructoz este eficient. Aceast entitate este cel mai frecvent întâlnit la populaia arab din Orientul mijlociu. Anomalia în cotransportul sodiu-glucoz al SGLT1 este datorat mutaiilor la nivelul cruului genei SLC5A1.

MALDIGESTIA

Afectarea generalizat a digestiei ca urmare a unor probleme pancreatice (ex.: fibroza chistic, sindromul Schwachmann, defectul congenital de tripsinogen) sau boli hepatice este bine cunoscut. Sindromul Pearson (pancreas ­ mduv osoas), determinat de deleia heteroplasmic sporadic a ADN-ului mitocondrial, prezint în primul rând o insuficien pancreatic exocrin la sugar sau copil, care este, de obicei, recunoscut prin steatoree. Anemia sideroblastic i insuficiena progresiv a liniilor celulare sanguine poate aprea pe perioada acidozei lactice cronice.

TABELUL 5. Anomalii ale digestiei glucidelor Anomalia Intolerana la dizaharide I Intolerana la dizaharide II ­ Alactazia congenital Intolerana la dizaharide III ­ Deficiena de lactaz la adult Deficiena de trehalaz Nerecunoscut Numr cazuri McKusick 229.900 223.000 223.100 275.360 154.360 Enzima

Sucraz/izomaltaz Complexul -glicozidaz ­ lactaza, glicozil-ceramidaza Complexul -glicozidaz ­ lactaza, glicozil-ceramidaza Trehalaza Glucoamilaza (maltaza) I i II

Substratul major Zaharoza/meraza Lactoza Lactoza Trehaloza (ciuperci)

42

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE ­ VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

Intolerana la dizaharide II: deficiena infantil de lactaz i intolerana congenital la lactoz Deficiena congenital de lactaz este extrem de rar. În aproape toate cazurile, deficiena de lactaz la sugar i copilul mic este efectul infeciei i atrofiei vilozitare cu diminuarea pân la dispariie a lactazei, la nivelul marginii în perie a mucoasei intestinale. Diareea din deficiena congenital de lactaz are aceleai caracteristici ca toate diareile prin fermentaie i se traduce prin scaune lichide i acide, ce conin lactoz, glucoz i galactoz. Starea general devine alterat i malabsorbia se instaleaz rapid. Intolerana congenital la lactoz apare ca distinct de deficiena congenital de lactaz. În prima, absorbia gastric excesiv a lactozei (ce duce la lactozemie i lactozurie), vrsturile, insuficiena procesului de cretere, disfuncia hepatic i sindromul renal Fanconi sunt prezente. Deficiena congenital de lactaz poate fi fatal dac nu este diagnosticat i tratat prin eliminarea lactozei din diet. Interesant este faptul c dup vârsta de 6 luni lactoza este bine tolerat. Bazele patogenice ale acestei situaii nu sunt cunoscute. Intolerana la dizaharide III: deficiena de lactaz de tip adult La marea majoritate a speciilor de mamifere, activitatea lactazic, maximal la natere, scade dup înrcare pentru a se stabiliza la 10% din concentraiile cele mai înalte. Aceeai situaie se observ i la om, la cele mai multe dintre populaiile de pe glob. Studii etnografice au permis acreditarea teoriei genetice, dup care persistena activitii lactazice la vârsta adult constatat în special la caucazieni (europeni i nord-americani) se datoreaz unei mutaii dominante ce înltur ,,represia" sintezei enzimei de sevraj (Simoons, 1978). De fapt, analiza compoziiei proteice a membranei microvilozitare a demonstrat persistena unei proteine active în cantitate proporional cu activitatea rezidual a lactazei (Skovbjerg i colab, 1980), ceea ce confirm ipoteza unei mutaii reglatoare. Simptomatologia intoleranei la lactoz la adult este frecvent minor, tradus prin flatulen, cu prezena colicilor i diareei doar în cursul probelor de încrcare cu lactoz. Aceste probe demonstreaz absena variaiilor glicemiei i creterea concentraiei de H2 în aerul expirat. Numai determinarea activitii lactazice permite diagnosticul cu certitudine. Reducerea sau suprimarea aportului de lactoz este singura msur dietetic adecvat. Este suficient restrângerea aportului de lapte. În majoritatea cazurilor, iaurtul i brânzeturile sunt bine tolerate;

este posibil i aportul a 200 ml de lapte. Nu exist un paralelism între activitatea enzimatic i capacitatea real de hidroliz intestinal a lactozei; singura msur ce trebuie luat este de a adapta cantitatea de lactoz care se administreaz i care poate fi hidrolizat, în funcie de simptomele observate. Malabsorbia Malabsorbia în bolile metabolice poate fi efectul anomaliilor canalelor ionice, transportului moleculelor, proteinelor crui pentru lipide sau cotransportului moleculelor. Simptomele sunt atribuite substanelor ce nu pot fi absorbite propriu-zis (ex.: acizi grai eseniali, vitamine liposolubile) i efectelor cauzate de anomaliile concentraiei crescute ale substanelor din lumenul intestinal. Anomaliile canalelor ionice perturb echilibrul apei i electroliilor, ducând la diaree; anomaliile de transport ale moleculelor determin diaree; deficiena moleculelor cotransportoare (ex.: factorul intrinsec) poate avea consecine majore din cauza deficienei rezultate a unui nutriment esenial. Investigaiile de prim linie pentru stabilirea etiologiei malabsorbiei trebuie s includ: pH-ul scaunului i analiza substanelor reductoare în scaun. Caracteristicile zaharurilor în scaun pot confirma suspiciunea sugerat de anamnez. Testul respirator cu H2 dup schimbarea dietei poate confirma malformaia. Electrolii Diareea clorat În diareea clorat, o afeciune cu transmisiune autozomal recesiv, diareea apoas, voluminoas, cu coninut crescut în clor (mai mare decât suma sodiu i potasiu) apare de la vârsta de nou-nscut. Polihidramniosul este frecvent prezent. Anomalia const în schimbarea mecanismului clor-bicarbonat la nivelul marginii în perie a epiteliului vilozitilor intestinale. Terapia iniial cu clorur de potasiu a fost înlocuit cu inhibitorii prostaglandin sintazei (Ketoprofen) i ai pompei de protoni (Omeprazol) care sunt considerate în prezent cu eficien. Au fost descoperite mutaii la nivelul genei DRA. Anomaliile în mecanismul de schimb Na+/H+ determin diareea sodat i acidoz metabolic. Tabloul clinic este similar cu al diareei clorate congenitale, dar compoziia în electrolii a scaunelor demonstreaz prezena de concentraii mari de sodiu i un pH alcalin. Tratamentul cu citrat de NaK pe cale oral normalizeaz statusul electrolitic al pacientului.

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE ­ VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

43

Boala incluziilor microvilozitilor intestinale este o alt cauz autozomal recesiv de diaree intractabil la sugar, poate cea mai comun dintre cele noninfecioase. Biopsia jejunal demonstreaz prezena de incluzii intracitoplasmice la nivelul marginii în perie a microvilozitilor, fapt ce sugereaz c aceast entitate este o anomalie a transportului intracelular care afecteaz ansamblul acestora. Enteropatia cu pierdere de proteine Enteropatia cu pierdere de proteine, frecvent datorat unei infecii sau afectrii funciei limfocitelor intestinale, este o manifestare cardinal a tulburrilor congenitale de glicozilare (congenital disorder of glycosylation) CDG1B, care este determinat de deficiena fosfomanozei izomeraze. Se asociaz uneori o boal hepatic i o diatez hemoragic. Spre deosebire de alte sindroame CDG, retardul mintal i problemele neurologice severe nu sunt prezente. Diagnosticul se bazeaz pe focalizarea izoelectric a transferinei i pe evaluarea enzimei deficitare. Tratamentul cu manoz pe cale oral este eficient. Aminoacizii Cele dou principale afeciuni ale transportului intestinal al aminoacizilor sunt cele care implic triptofanul i metionina. Malabsorbia triptofanului (boala Hartnup), boal rar cu transmisiune autozomal recesiv prezint o simptomatologie variabil (uneori asimptomatic) i în mod caracteristic intermitent, cu evoluie în puseuri declanate de infecii, administrare de sulfamide sau a unei diete inadecvate. Este implicat transportul unor aminoacizi neutri, monoaminai i monocarboxilici la nivel intestinal (malabsorbie selectiv) i renal (deficit de retroresorbie tubular), fiind demonstrabil in vitro pe limfocite, prelevate de la pacient. Cele mai multe dintre manifestrile clinice ale bolii se explic prin malabsorbia triptofanului i deficitul secundar de sintez a acidului nicotinic. Tabloul clinic al bolii asociaz rash eritematos, pelagroid, fotosensibilitate, atacuri reversibile de ataxie cerebeloas, cefalee, tulburri psihice, convulsii, manifestri oculare. Oligofrenia este comun, inegal de la caz la caz. Biologic se constat aminoacidurie de tip renal (cu niveluri sanguine normale sau uor sczute) i de un tip particular (aminoacizi neutri), interesând alanina, serina, treonina, asparagina, glutamina, valina, leucina, izoleucina, fenilalanina, tirozina, triptofanul, histidina i citrulina. Creterea indolilor în scaun i a

indicanului în urin reflect aciunea bacteriilor intestinului asupra triptofanului neabsorbit. Diagnosticul este sugerat de prezena aminoacizilor neutri (a se vedea mai sus) în urin. Malabsorbia metioninei, cu transmisiune autozomal recesiv, este o entitate rar. Clinic se caracterizeaz prin oligofrenie, convulsii, hipotonie, accese de polipnee, diaree intermitent, miros particular al corpului de hamei uscat într-o magazie i pr depigmentat (alb). În scaun se regsesc cantiti importante de metionin, aminoacizi ramificai i acid alfa-OH-butiric. În urin se elimin cetoacizi ramificai i acid alfa-OH-butiric. Anomaliile biologice sunt majorate prin încrcare cu metionin, în timp ce regimul de restricie în metionin antreneaz normalizarea biologic i ameliorarea clinic. Vitamina B12 Complicata problem a vitaminei B12 ilustreaz interaciunea dietei, digestiei, absorbiei i metabolismului intermediar. Vitamina B12 este precursorul substanelor cunoscute sub denumirea de cobalamine. Dou forme sunt eseniale pentru metabolismul uman: metilcobalamina, care este cofactor pentru reametilarea homocisteinei la metionin i adenozilcobalamina, care este folosit de metil-malonil-CoA mutaza. Anomaliile cii cobalaminei pot determina/cauza prin urmare probleme cu fiecare sau cu ambele aceste reacii. Vitamina B12 se gsete în alimente ca ficatul, carnea, produsele lactate. La nivel gastric se formeaz complexul vitamina B12-factor intrinsec (B12-FI); factorul intrinsec este o mucoprotein secretat de celulele parietale gastrice; complexul B12-FI este important pentru absorbia vitaminei B12. Absorbia complexului vitamina B12-FI se face în ileonul terminal, unde el se fixeaz la nivelul unui receptor specific al membranei enterocitului; eficacitatea absorbiei este de aproximativ 10-20%. Dup absorbie, vitamina B12 circul în plasm legat de o protein transportoare (transcobalamina II ­ TC II). O parte important din vitamina B12 din plasm este legat de TC I sub form de metilcobalamin. Astfel ajunge la esuturi unde îi exercit funciile metabolice specifice. Maladiile genetice ale metabolismului vitaminei B12 se clasific didactic astfel: · Maladii metabolice datorate absorbiei i transportului vitaminei B12; · Maladii genetice datorate vitaminei B12 i anomaliilor intracelulare. Maladiile metabolice datorate anomaliilor absorbiei i transportului vitaminei B12 (cobalaminei)

44

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE ­ VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010

prezint 4 entiti: deficitul glicoproteinelor R; deficitul factorului intrinsec; deficitul datorat transportului cobalaminei la nivelul eritrocitelor (sindromul Immerslund-Gräsbeck-Najman); deficitul transcobalaminei II (TC II). Aceste entiti debuteaz la vârste variate: deficitul TC II (datorat perturbrii absorbiei i transportului vitaminei B12, secundar absenei transportului plasmatic specific) debuteaz în primele luni de via dup o natere normal; celelalte entiti debuteaz dup vârsta de 1 an. Manifestrile clinice prezentate de aceste afeciuni sunt: anemia megaloblastic, retard psihomotor, mielopatie cu tulburri ale sensibilitii profunde, anemie megaloblastic. Toate cele 4 entiti se transmit dup modul autozomal recesiv. Sindromul Imerslund-Gräsbeck-Najman (anemia megaloblastic I), comun în Finlanda, prezint pe lâng anemie megaloblastic i proteinurie. Deficiena de TC II, devine aparent în primele luni de via cu simptome de anemie megaloblastic, insuficiena procesului de cretere i deficit neuropsihic. Deficiena congenital de vitamina B12 apare la urmaii mamelor cu alimentaie predominant vegetarian care primeau un aport sczut de

vitamin B12. Deficiena de vitamina B12 determin acidurie metilmalonic uoar i hiperhomocistinemie. Sugarii cu deficien congenital de vitamina B12 pot fi recunoscui prin creterea propionilcarnitinei prin screening neonatal. Deficiena de vitamina B12 cu debut tardiv este, de obicei, cauzat de absena/diminuarea marcat a FI din cauza atrofiei gastrice sau urmare unui mecanism neexplicat. Anomaliile metabolismului vitaminei B12 dup trecerea în circulaia plasmatic determin diferite forme de homocistinurie (anomalii ale cbl E i cbl G), acidurie metilmalonic (anomalii ale cbl A i cbl B) sau ambele (anomalii ale cbl C, cbl D i cbl F). Investigaiile cazurilor suspectate de boli ale metabolismului vitaminei B12 includ: determinarea indicilor eritrocitari, homocisteinei plasmatice, analiza acylcarnitinei pentru propionilcarnitin i acidul metilmalonic în urin. Nivelurile serice ale cobalaminei sunt sczute în anomaliile implicând factorul intrinsec i fixarea complexului vitamina B12-FI la nivelul unui receptor specific al membranei enterocitare al ileonului terminal; ele pot fi normale în deficiena de TC II.

BIBLIOGRAFIE

1. Gross U, Hoffmann GF, Doss MO ­ Erythropoietic and hepatic porphyrias. J Inher Metab Dis, 2000, 23, 641-661 2. Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J et al ­ Approach to the patient with gastrointestinal and general abdominal symptoms. In: Hoffmann GF et al (eds) Inherited metabolic diseases, IV, ch 17, p 215-227, Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2002 3. Kahler SG, Sherwood WG, Woolf D et al ­ Pancreatitis in patients with organic acidemias. J Pediatr, 1994, 124, 239-243 4. Pfau BT, Li BU, Marray RD et al ­ Differentiating cyclic from chronic vomiting patterns in children: quantitative criteria and diagnostic implications. Pediatrics, 1996, 97, 364-368 5. Popescu V ­ Maladii metabolice i eredo-degenerative cu afectarea sistemului nervos. În Popescu V (ed) Neurologie Pediatric, vol II, cap 28, p. 1528-1585, 1605-1657, Ed Teora, Bucureti, 2001 6. Popescu V, Arion C, Dragomir D ­ Boli de metabolism. In: Popescu V (ed) Tratat de Pediatrie, vol 3, seciune 3, cap 3.1-3.19, p. 511-888, Ed Medical, Bucureti, 1985

Information

untitled

9 pages

Report File (DMCA)

Our content is added by our users. We aim to remove reported files within 1 working day. Please use this link to notify us:

Report this file as copyright or inappropriate

658964


Notice: fwrite(): send of 209 bytes failed with errno=104 Connection reset by peer in /home/readbag.com/web/sphinxapi.php on line 531