Read 11.pdf text version

Z pomezí neurologie

117

Lékové interakce antiepileptik a antiparkinsonik

MUDr. Jií Slíva Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha

Riziko lékových interakcí mze velmi významn limitovat nasí kazdodenní lékaskou péci. Jejich pípadný výskyt vede nejenom ke zdravotním komplikacím u nemocného, ale sekundárn je provázen i nárstem náklad na poskytovanou zdravotní péci. Autor clánku se zamuje na nejdlezitjsí lékové interakce ze skupiny antiepileptik a antiparkinsonik. Klícová slova: lékové interakce, antiepileptika, antiparkinsonika.

Drug interactions of antiepileptic and antiparkinsonism drugs

The risk of drug interactions may very significantly tie our common medical praxis. Their eventual occurrence leads not only to the clinical complications in patient, however, it is associated with the increase of burden. The author depicts the most important drug interactions of both anticonvulsants and antiparkinsonian drugs. Key words: drug interactions, antiseizure drugs, antiparkinsonian drugs. Neurol. pro praxi 2010; 11(2): 117­120

Seznam zkratek

FK ­ farmakokinetický Cal ­ blokátory vápníkových kanál COMT ­ katechol-0-metyltransferáza HRT ­ hormonální substitucní terapie CNS ­ centrální nervový systém EKG ­ elektrokardiografie FD ­ farmakodynamický ATB ­ antibiotika SSRI ­ antidepresiva III. generace

1. Antiepileptika

Antiepileptika (téz antikonvulziva, A) jsou lécivými pípravky bohat vyuzívanými pedevsím v lécb epilepsie, avsak s nkterými z nich je mozné se setkat rovnz v kardiologii pro svj antiarytmický úcinek, v psychiatrii (doplková lécba nkterých stav závislosti ci patických nálad) nebo v algeziologii (lécba neuropatické bolesti, profylaktická lécba migrény apod.). Ve své podstat se jedná o skupinu znacn heterogenní, nebo jednotlivé látky se lisí nejenom svými farmakokinetickými vlastnostmi, ale soucasn i mechanizmem úcinku. Ten spocívá v potlacení aktivity napov ízených sodíkových ci vápníkových kanál, potlacení úcinku excitacních aminokyselin a nebo naopak zesílení inhibicních úcink kyseliny gamaaminomáselné. V následujícím textu bude poukázáno zejména na nejcastjsí a nejdlezitjsí mozné lékové interakce, a to jak z pohledu známého nebo alespo pedpokládaného mechanizmu, tak i z hlediska jejich klinického dopadu. Velkou cást interakcí antiepileptik pitom pedstavují interakce farmakokinetické, které jsou dány

zejména indukcním psobením na biotransformaci ady (tj. barbituráty, carbamazepin ci fenytoin) jiných soucasn podaných léciv, jejichz plazmatická hladina tak klesá (jedná se nap. o antidepresiva, antipsychotika, benzodiazepinová anxiolytika, kortikosteroidy ci hormonální kontraceptiva a nebo nap. látky vyuzívané u kardiovaskulárních onemocnní, jako jsou verapamil, digoxin, lipofilní beta-blokátory, simvastatin, atorvastatin aj.). Antiepileptika mohou navíc interagovat i navzájem (viz. zejména fenytoin, carbamazepin, valproát ci lamotrigin podrobnji v textu). S cílem omezit riziko lékových interakcí je doporuceno sledování terapeutických hladin antiepileptik (event. vcetn cirkadiánních profil hladin), a to pedevsím pi zahajování lécby, u thotných a nebo u polymedikovaných nemocných.

v tomto pípad probíhá dvojím smrem. Na stran jedné je zvýsena plazmatická koncentrace antikonvulziv, a tedy i riziko jejich nezádoucích úcink, v dsledku CaI vyvolané (zejm. verapamil a diltiazem) inhibice jejich metabolizmu v játrech. Soucasn je vsak nutné si uvdomit, ze antikonvulziva (zejm. carbamazepin, fenobarbital ci fenytoin) psobí jako induktory jaterních enzym, a je tedy teba ocekávat i urychlenou eliminaci CaI z organizmu. A. + cytostatika Ackoliv mechanizmus této interakce je neznámý a vyskytnout se mze pi uzití ady cytotoxických pípravk (nap. cisplatina, carmustin, vinblastin, bleomycin, metotrexat aj.), je zejmé, ze práv tyto látky, zejména s nespecifickým mechanizmem úcinku, vlivem poskození stevní výstelky omezují absorpci antikonvulziv. Soucasn vsak nelze vyloucit i zvýsenou plazmatickou koncentraci fenytoinu, pravdpodobn jako pímý korelát omezené kapacity jaterního metabolizmu. A. + disulfiram Disulfiram je známý pedevsím pro svj antabusový úcinek. Literárn je vsak zmiován rovnz jako látka schopná inhibicního psobení na jaterní enzymy a je tudíz teba pedpokládat mozné zvýsení konkomitantn podaných antikonvulziv metabolizovaných touto cestou. A. + kyselina listová Díve se uvádlo, ze suplementace kyselinou listovou mze ponkud snizovat práh pro vznik kecí, respektive snizovat jejich kontrolu v pípad jiz zavedené lécby. Jelikoz je známo,

1.1. Interakce antiepileptik obecn

Farmakokinetické (FK) interakce A. + aciclovir Popisovány bývají ojedinlé pípady snízené hladiny fenytoinu ci valproátu, coz je logicky provázeno vyssí pravdpodobností výskytu kecí. Pedpokládá se, ze aciclovir, by neznámým zpsobem, omezuje absorpci obou látek ze zazívacího traktu. A. + CaI Blokátory vápníkových kanál (CaI) jsou s výhodou uzívány u celé ady onemocnní, zejména pak v kardiologii. Léková interakce

www.neurologiepropraxi.cz | 2010; 11(2) | Neurologie pro praxi

118

Z pomezí neurologie

ze její nedostatecný píjem je provázen vyssím rizikem vrozených vývojových vad, respektive vyssím kardiovaskulárním rizikem u dosplých, je její aplikace soucasn s antiepileptiky naopak doporucována (díve panovala obava z jejího pozitivního vlivu na biotransformaci antiepileptik, a tedy jejich nizsího terapeutického úcinku). A. + makrolidová ATB Erytromycin, podobn jako nap. novjsí clarithromycin mze v dsledku své vysoké afinity k cytochromu P450 3A4 výrazn omezit metabolizmus carbamazepinu, coz se projeví jeho zvýsenou plazmatickou koncentrací. A. + NSA Vzájemná interakce s nesteroidními antiflogistiky (NSA) je velmi sporadická. Pesto vsak jsou ojedinle popisovány pípady mozného zvýsení hladiny fenytoinu pi soucasném uzívání kyseliny acetylsalicylové. A. + pyridoxin Vysoké dávky pyridoxinu (200 mg/den) mohou vést k 40­50% poklesu sérové koncentrace fenytoinu ci fenobarbitalu. Podkladem této interakce je pravdpodobn akcentovaný jaterní metabolizmus obou léciv. A. + tamoxifen Z nkterých klinických studií vyplývá, ze aplikace vysokých dávek tamoxifenu mze vést k nárstu sérové koncentrace fenytoinu, a tedy i jeho toxicity. V pípad carbamazepinu je tato souvislost nepotvrzena. Farmakodynamické (FD) interakce A. + acetazolamid Pi konkomitantním podávání obou léciv je popisován rozvoj osteomalacie ci dokonce kivice, a to konkrétn pi uzití fenytoinu, fenobarbitalu ci primidonu. Soucasn je zmiován i vliv acetazolamidu na pokles plazmatické koncentrace primidonu ci naopak na zvýsené hladiny carbamazepinu (FK interakce). Zatímco v pípad ovlivnní struktury kostí mechanizmus interakce tkví v zesíleném vylucování kalcia do moci, v pípad ovlivnní koncentrací obou zmiovaných léciv zstává pozadí interakce neobjasnno. A. + aspartam Aspartam je mimo jiné vyuzíván jakozto umlé sladidlo. V literatue jsou popisovány pípady castjsího výskytu kecí, avsak pícina

zstává naobjasnna. Epileptici by se proto mli soucasného uzívání aspartamu a antiepileptik (zejm. fenytoin) pokud mozno vyvarovat. A. + chinolonová antibiotika (ATB) Chinolonová antibiotika zcela vzácn mohou sama o sob snizovat práh pro vznik epileptických kecí. Jejich aplikaci u pacient lécených antikonvulzivy bychom se proto mly vystíhat. Literárn je dále navíc zmiován nap. pokles koncentrace fenytoinu pi soucasném podání ciprofloxacinu (dluzno podotknout, ze v jiné práci bylo popsáno i jeho zvýsení) ­ mozná FK interakce.

lécených lamotriginem, coz se projevuje diplopií ci závratmi. Oxcarbazepin psobí jako inhibitor CYP 2C19 a jako induktor izoforem 3A4 a 3A5, které jsou mimo jiné zodpovdné za metabolizaci dihydropyridinových derivát ze skupiny blokátor vápníkových kanál, ale i perorálních kontraceptiv ci nkterých jiných antiepileptik. FD interakce: pi soucasném podání diuretik (hydrochlorothiazid ci furosemid) bylo popsáno nkolik pípad hyponatremie. Clonazepam FK interakce: vedle mozné akcentované eliminace clonazepamu pi konkomitantním podání s induktory jaterního metabolizmu je znám potenciacní úcinek alkoholu ve smyslu zvýseného rizika rozvoje jeho nezádoucích úcink. Ethosuximid FK interakce: u etosuximidu je popisován pokles jeho sérové koncentrace pi kombinaci s primidonem, carbamazepinem ci fenytoinem; naproti tomu vsak nap. mefobarbital tuto koncentraci zvysuje. Zmiován je rovnz jeho vliv na rozvoj píznak intoxikace fenytoinu. Pi soucasné aplikaci s valproátem nelze vyloucit zvýsení koncentrace etosuximidu, avsak tento úcinek je pedmtem diskuzí. FD interakce: velmi vzácn je zmiován rozvoj psychotických píznak pi kombinaci s isoniazidem. Gabapentinoidy Pi podávání pregabalinu nebyly dosud zjistny jakkoliv významné lékové interakce. FK interakce: u gabapentinu byla popsána interakce s antacidy obsahujícími hliník ci hocík, která mohou snízit jeho biologickou dostupnost piblizn o 20 %. Lamotrigin FK interakce: biologický polocas lamotriginu mze být prodlouzen piblizn na dvojnásobek pi kombinaci s valproátem, který s ním vzájemn kompetuje na úrovni biodegradacních cest. Fenytoin, carbamazepin, fenobarbital a primidon urychlují metabolizaci lamotriginu. Perorální kontraceptiva mohou zvysovat jeho clearance. Lamotrigin výrazn zvysuje koncentrace aktivního metabolitu carbamazepinu. FD interakce: u pacient soucasn lécených carbamazepinem nelze vyloucit výskyt CNS nezádoucích úcink (závra, ataxie, diplopie, nevolnost ci rozostené vidní).

1.2. Interakce jednotlivých zástupc

Barbituráty a primidon FK interakce: pi soucasném uzití s inhibitory CYP P450 (nap. H2-blokátory ci azolová antimykotika aj.) je nutné ocekávat zvýsení jejich sérové koncentrace. Inhibicní vliv na metabolizmus fenobarbitalu (N-glukosidace a O-glukuronidace) vykazuje nap. i valproát sodný. V pípad cimetidinu je navíc poukazováno na jeho ponkud omezenou absorpci. Naopak pi kombinaci se stimulátory cytochromu (nap. rifampicin) lze ocekávat rychlejsí eliminaci obou léciv. FD interakce: pi kombinaci barbiturát s kofeinem ci jinými psychostimulacn psobícími látkami lze na farmakodynamickém mechanizmu ocekávat snízení pvodn hypnosedativního úcinku. Carbamazepin a oxcarbazepin FK interakce: antiuratikum allopurinol zvysuje sérovou koncentraci carbamazepinu az o tetinu, a bývá proto mnohdy nezbytné sáhnout k úprav dávkování. Podobn jako v pípad barbiturát i v tomto pípad mze aplikace H2-blokátoru (cimetidin) zvýsit jeho koncentraci ­ analogický úcinek lze ocekávat rovnz pi uzití antidepresiv (zejm. SSRI ­ fluoxetin a fluvoxamid), gemfibrozilu, isoniazidu, makrolidových antibiotik ci azolových antimykotik, omeprazolu ci nkterých antipsychotik. Analogický úcinek vsak prokázán nebyl pi kombinaci s ranitidinem ani tehdy, jestlize byl cimetidin koadministrován se strukturn blízkým oxcarbazepinem. Pi kombinaci s valproátem je teba ocekávat pokles sérové koncentrace valproátu (valproát naopak mze zvysovat koncentraci carbamazepinu). Zvýsení sérových koncentrací hlavního metabolitu carbamazepinu, 10,11-epoxy-carbamazepinu, az o 45% lze ocekávat u osob soucasn

Neurologie pro praxi | 2010; 11(2) | www.neurologiepropraxi.cz

Z pomezí neurologie

119

Lacosamid Doporucena je zvýsená opatrnost pi soucasné aplikaci carbamazepinu, lamotriginu, pregabalinu ci antiarytmik I. tídy z dvodu mozného rizika zmn na EKG. Levetiracetam FD interakce: ojedinle zmiován, pravdpodobn farmakodynamicky podmínný, je vliv levetiracetamu na carbamazepin ve smyslu zvýsení jeho toxicity. Fenytoin FK interakce: fenytoin je velmi casto zmiován spolecn s barbituráty jako látka se stimulacním úcinkem na cytochrom P450. Práv na této úrovni lze proto ocekávat i peváznou cást mozných lékových interakcí. Zatímco soucasné podání jiných stimulátor (nap. téz etanolu) urychlí jeho degradaci, a tedy ponkud zvýsí riziko pro vznik kecí, v pípad kombinace s inhibitory (nap. SSRI, azolová antimykotika, cimetidin aj.) je teba ocekávat úcinek zcela opacný (analogicky rovnz psobí nap. isoniazid); mnohdy i za soucasného poklesu hladiny inhibicn psobící látky (nap. amiodaron). Zvýsení hladiny fenytoinu je rovnz typické pi jeho koadministraci se sulfonamidy, vcetn cotrimoxazolu. Pi kombinaci s dicumarolem je snízen antikoagulacní úcinek, avsak tento je naopak zvýsen pi soucasném uzití s warfarinem. Ojedinle bývá zmiován pokles absorpce fenytoinu pi kombinaci s nkterými antacidy ci sucralfatem. Pi aplikaci theofyllinu dochází jednak k poklesu hladiny fenytoinu na stran jedné, na stran druhé mze klesnout i koncentrace theofyllinu. Pi soucasném uzívání s carbamazepinem je teba peclivjsího sledování sérových hladin obou léciv a to ve smyslu kladné i záporné výchylky (zmny koncentrace fenytoinu je nutné rovnz ocekávat pi soucasném uzívání fenotiazinových antipsychotik). Zvýsení sérové hladiny fenytoinu je typické pi kombinaci s chloramphenicolem, picemz jeho koncentrace mze rovnz kolísat. Pokles sérové hladiny fenytoinu nelze vyloucit pi soucasném uzití nitrofurantoinu. Pi soucasném uzívání valproátu je teba iniciáln kalkulovat se zvýsením volné (a tedy aktivní) frakce fenytoinu. Vedle jiz výse zmínné kombinace fenytoinu s nkterými zástupci SSRI je sice rovnz pi kombinaci s trazodonem ci imipraminem popisována zvýsená koncentrace fenytoinu, avsak u nortriptylinu ci amitriptylinu tento úcinek prokazován není.

Rufinamid FK interakce: v pípad soucasného podání induktor CYP P450 je teba ocekávat pokles jeho plazmatické koncentrace. Naopak zvýsení jeho koncentrace je mozné pozorovat u nemocných lécených valproátem, zejména pak u pacient s nízkou tlesnou hmotností. Rufinamid mze rovnz zvysovat koncentraci fenytoinu ci naopak snizovat úcinnost perorálních kontraceptiv. Stiripentol FK interakce: vzhledem k jeho metabolizaci cestou izoforem CYP P450 1A2, 2D6 ci 3A4 nelze zcela eliminovat riziko interakcí s pípravky, které ovlivují jejich aktivitu (sám psobí jako inhibitor izoforem CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4). V dsledku toho mze zvysovat mj. i plazmatické koncentrace soucasn podaných antiepileptik (tiagabin, etosuximid, diazepam, valproát, carbamazepin, fenytoin, fenobarbital ci primidon aj.). Sultiam FK interakce: pi jeho soucasném podání nelze vyloucit zvýsení sérové koncentrace fenytoinu ci lamotriginu. Zvýsenou opatrnost je teba vnovat rovnz nemocným soucasn léceným primidonem. Tiagabin FK interakce: podobn jako u rufinamidu je i zde pi soucasném uzití induktor jaterního metabolizmu teba pocítat s rychlejsím metabolizmem tiagabinu, a tedy i jeho nizsí terapeutickou úcinností. Topiramát FK interakce: topiramát v kombinaci s fenytoinem pispívá ke zvýsení jeho sérové koncentrace. Naopak fenytoin ci carbamazepin snizují hladinu topiramátu. U nemocných soucasn lécených digoxinem je teba intenzivnji sledovat jeho plazmatickou koncentraci z dvodu jejího mozného snízení. Pi kombinaci s perorálními kontraceptivy s obsahem estrogenu je teba pedpokládat jejich nizsí klinický úcinek. FD interakce: u pacient s predispozicí k rozvoji nefrolitiázy je toto riziko soucasným uzíváním topiramátu zvýseno. Valproát sodný FK interakce: podobn jako u výse zmínných antiepileptik, tak i v pípad valproátu, je nutné ocekávat zvýsení jeho hladin pi soucasném uzívání inhibitor CYP P450, jakými jsou nap. SSRI, isoniazid ci cimetidin (vzhledem ke skutecnosti, ze valproát je touto

cestou metabolizován pouze omezenou mrou, nepedpokládá se vtsí klinický význam tchto interakcí). Antacida s obsahem hliníku a hocíku mohou ponkud zvýsit jeho absorpci. Velmi vzácn (publikováno nkolik kazuistik) je popisována toxicita valproátu pi kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou. Zvýsení hladiny valproátu bylo popsáno u nemocných lécených chlorpromazinem (mozné vyssí riziko hepatotoxicity). Valproát naopak mze zvysovat koncentraci benzodiazepin, jakými jsou nap. diazepam ci lorazepam, ale i jiných antikonvulziv, jako je nap. carbamazepin. Vigabatrin FK interakce: tebaze lékové interakce s touto látkou nejsou prakticky pozorovány, pi soucasném podání phenytoinu byl zaznamenán pokles plazmatické hladiny práv phenytoinu. Zonisamid FK interakce: lékové interakce prakticky nejsou popisovány (ve studiích in vitro s pouzitím lidských jaterních mikrozom nebyla popsána nebo byla popsána pouze minimální (tj. < 25 %) inhibice izoenzym 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4 cytochromu P450, a to az pi vyssích koncentracích). Zvýsenou opatrnost je teba vnovat pacientm ve vyssím riziku urolitiázy. Pi soucasném podání s induktory jaterního metabolizmu lze ocekávat zkrácení jeho biologického polocasu z pvodních 63 hodin piblizn na polovinu.

2. Antiparkinsonika

Antiparkinsonika ve své podstat lze rozdlit na léciva s anticholinergním úcinkem a na dopaminergní léciva (dopaminergika).

2.1. Interakce anticholinergik

Z tchto látek jsou v Ceské republice registrovány jednak terciární aminy biperiden a procyklidin a jednak benzatropin, jakozto tropinový derivát. FD interakce: z hlediska interakcí je pi uzívání tchto substancí teba upozornit pedevsím na mozné zesílení jejich antimuskarinového úcinku pi soucasném podávání nejenom parasympatolytik, ale rovnz nap. antihistaminik, antipsychotik, antidepresiv, clonidinu aj. (riziko negativní chronotropie, utlumení stevní pasáze apod.). Popisován je rovnz potenciacní úcinek na psobení etanolu. Naopak je pi jejich aplikaci teba ocekávat nizsí úcinnost nkterých prokinetik, jako nap. metoclopramidu.

www.neurologiepropraxi.cz | 2010; 11(2) | Neurologie pro praxi

120

Z pomezí neurologie

2.2. Interakce dopaminergních léciv

Základem dopaminergní lécby je jiz po adu desetiletí levodopa. Klinicky vyuzívány jsou vsak rovnz agonisté dopaminu (pergolid, dihydroergocryptin, ropinirol, pramipexol, apomorfin ci rotigotin), inhibitory monoaminoxidázy-B (selegilin a rasagilin), inhibitory COMT (tolcapon a entacapon) ci adamantanový derivát amantadin (dle klasifikace ATC). Amantadin FK interakce: pi kombinaci s thiazidy hrozí pokles renální clearance amantadinu, a tedy vyssí riziko jeho toxicity. FD interakce: vedle farmakodynamických interakcí s jinými antiparkinsoniky je v literatue na úrovni kazuistik poukazováno na moznou interakci s cotrimoxazolem (riziko zmatenosti). Levodopa FK interakce: zatímco antacida absorpci levodopy prakticky neovlivují (resp. dostupné údaje jsou rozporné ­ tj. snízení její biologické dostupnosti na stran jedné nebo zesílení absorpce na stran druhé), v pípad konkomitantního uzití nkterých anticholinergik, spiramycinu ci pípravk s obsahem zeleza mze dojít k jejímu poklesu (intenzita absorpce se zárove odvíjí od soucasného píjmu potravy). FD interakce: z farmakodynamických interakcí je teba upozornit na baclofen (rozvoj halucinací, zmatenosti, bolestí hlavy ci nauzey; event. i zhorsení parkinsonizmu), pravdpodob-

n v dsledku jeho schopnosti ovlivovat její metabolizmus. Benzodiazepiny, antipsychotika, tricyklika, papaverin, pyridoxin ci clonidin mohou úcinek levodopy snizovat; metyldopa pro zmnu naopak (výsledek interakce s prokinetiky, nap. metoclopramidem mze být obousmrný; metoclopramid by vsak vzhledem k jeho pestupu pes hematoencefalickou bariéru ml být podáván az po peclivém zvázení jeho mozného pínosu z dvodu rizika rozvoje extrapyramidových komplikací). Agonisté dopaminu FK interakce: nap. u pergolidu je vzhledem k jeho vysoké vaznosti na bílkoviny krevní plazmy teba vnovat vyssí pozornost sledování parametr koagulace pi soucasném uzívání warfarinu. Hladina dihydroergocryptinu mze narstat pi soucasném uzití inhibitor CYP 3A4; v pípad ropinirolu se jedná o CYP 1A2 (nap. ciprofloxacin ci fluvoxamin aj.). Zvýsené hladiny ropinirolu byly zjistny u zen lécených HRT (hormonální substitucní terapie), naopak snízené u kuák. U pramipexolu je teba dát pozor pi soucasné lécb látkami, které omezují jeho renální exkreci (nap. cimetidin). FD interakce: z povahy jejich úcinku je teba pedpokládat moznou negaci úcink antagonist dopaminu (zejm. antipsychotika). Popisováno bývá i riziko posturální hypotenze pi soucasném uzití antihypertenzív. Obecn by agonisté dopaminu nemly být kombinovány s látkami s centráln tlumivým úcinkem, vcetn alkoholu.

Inhibitory COMT (katechol ­0­ metyltransferáza) FK interakce: koadministrace s pípravky zeleza mze vést ke tvorb jejich chelát v zazívacím traktu. V pípad tolcaponu je in vitro popisován silný inhibicní vliv na cytochrom P450 2C9, in vivo taková aktivita nebyla zjistna. FD interakce: vedle píznivého ovlivnní hladiny levodopy je upozorováno na moznou interakci s inhibitory MAO-A ci s tricykliky. Inhibitory monoaminoxidázy-B FK interakce: inhibitory cytochromu 1A2 mohou zvysovat plazmatickou hladinu rasagilinu (cigaretový kou má opacný úcinek). FD interakce: absolutní kontraindikací je soucasná aplikace jiných inhibitor MAO ci opioid (nap. petidin); soucasn by nemla být podávána ani nkterá antidepresiva ze skupiny SSRI (fluoxetin ci fluvoxamin) ci sympatomimetika.

Literatura

1. Databáze AISLP (verze 2009. 3). 2. Databáze Micromedex® Healthcare Series. 2009. Thomson Reuters. http://www.thomsonhc.com. 3. Stockley IH. Drug interactions. 8th edition. 2007. The Pharmaceutical Press. London.

MUDr. Jií Slíva Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK Ruská 87, 100 00 Praha 10 [email protected]

Neurologie pro praxi | 2010; 11(2) | www.neurologiepropraxi.cz

Information

4 pages

Find more like this

Report File (DMCA)

Our content is added by our users. We aim to remove reported files within 1 working day. Please use this link to notify us:

Report this file as copyright or inappropriate

75816