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THÈME: LA SANTÉ TP19: DIFFÉRENTES FORMULATIONS DE L' ASPIRINE OBJECTIFS

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Acquérir le vocabulaire spécifique autour des médicaments. Comparer les formulations des médicaments. Pratiquer une démarche expérimentale pour montrer qu'une espèce active interagit avec le milieu dans lequel elle se trouve. Historique

A l'origine de la synthèse de cette molécule, qui n'existe pas dans la nature, il y a l'acide salicylique, molécule extraite de plantes telles que le saule, la reine-des-prés (spirée) qui agissait comme antipyrétique et analgésique. L'acide salicylique est synthétisé industriellement dès 1874, mais en raison d'effets secondaires, on cherche à le modifier en molécule moins agressive. C'est le chimiste allemand Felix Hoffmann, qui travaille pour l'entreprise de chimie Bayer, qui met au point la synthèse de l'aspirine ou acide acétylsalicylique. Aspirin est le nom choisi par la firme Bayer et Cie. L'aspirine, utilisée depuis plus d'un siècle, est le médicament le plus vendu au monde. 1.1 Rechercher la signification des mots en italiques.

1.2 Tenter d'expliquer le nom commercial d'Aspirine donné à la molécule d'acide acétylsalicylique.

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Expérience no1: Mise en évidence d'un excipient

L'aspirine du Rhône. Un comprimé d'aspirine contient-il uniquement de l'aspirine ? 2.1 Peser un compile d'Aspirine du Rhône 500 et noter la masse obtenue: m=

Aspirine du Rhône 500 Composition Comparer cette masse avec celle indiquée sur la notice. Donner une explication. Acide acétylsalicylique 500mg Excipients:amidon, gel de silice

2.2 Pour vérifier votre explication, réaliser l'expérience suivante: -Placer un comprimé d'Aspirine du Rhône dans un bécher de 100mL et ajouter 50 mL d'eau mesurés à l'éprouvette graduée. -Agiter avec un agitateur en verre pour homogénéiser. -Verser dans trois tubes à essais ce qui est indiqué dans le tableau ci-dessous. -Observer et puis compléter le tableau.

Tube No 1 No 2 No 3

2 mL de la solution qui contient l'aspirine +3-4 gouttes d'eau iodée 2 mL d'eau + 3-4 gouttes d'eau iodée 2 mL d'eau + 10 gouttes d'empois d'amidon + 3-4 gouttes d'eau iodée

Couleur

Cette expérience permet de montrer : (choisir la bonne réponse) o Qu'il y a de l'eau iodée dans l'aspirine du Rhône 500 o Qu'il y a de l'amidon dans une bouteille d'eau Volvic o Qu'il y a de l'amidon dans l'aspirine du Rhône 500

Est-ce cohérent avec la question 2.1 ? (Vider et nettoyer les tubes après les avoir montrés à votre professeur.) 2.3 Utilisation d'un indicateur coloré acido-basique: le bleu de bromothymol (BBT) -Verser dans quatre tubes à essais ce qui est indiqué dans le tableau ci-dessous. -Observer et compléter le tableau.

Tube No 1 No 2 No 3

2 mL d'acide chlorhydrique 2 mL d'eau + 3 gouttes BBT 2 mL d'une solution d'hydroxyde se sodium (soude) BBT + 3 gouttes + 3 gouttes BBT

Couleur

No 4

2 mL de la solution du bécher A+ 3 gouttes BBT

Le nom scientifique de l'aspirine (acide acétylsalicylique) est-il justifié? Aide : Indicateur coloré Bleu de bromothymol Couleur forme acide jaune pH 6,0 ­ 7,6 vert Couleur forme basique bleu

(Vider et nettoyer les tubes après les avoir montrés à votre professeur.)

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Expérience no2: Bien choisir son aspirine

Monsieur G. Malalatet lit tranquillement chez lui lorsqu'il ressent une désagréable sensation de fièvre. Bien décidé à terminer de lire le chapitre de son livre au suspense insoutenable, il se dirige vers sa salle de bain pour prendre une aspirine. Dans son placard à pharmacie se trouvent deux boites d'aspirine différentes : Aspirine du Rhône® et Aspégic®. Monsieur G. Malalatet ne connait pas les différences entre ces deux médicaments. Il se demande quelle aspirine choisir. 3.1 Réflexion préalable Pour aider Monsieur G. Malalatet dans son choix, lire le texte ci-dessous : L'aspirine (ou acide acétylsalicylique) est active après son passage dans le sang du patient, et donc après avoir traversé les parois lipidiques de l'estomac ou de l'intestin. Mais cette traversée n'est pas toujours sans danger pour le patient. L'aspirine se dissout dans les graisses présentes dans la muqueuse de l'estomac qui est un milieu acide; elle se « fixe » donc sur la paroi stomacale et exerce une action corrosive sur la muqueuse gastrique. De nombreuses recherches ont été entreprises afin d'améliorer la tolérance de ce médicament. Elles ont abouti à la mise au point de différentes formes pharmaceutiques. En 1941, l'allemand Harold Scruton utilisa de l'amidon comme excipient afin de faciliter la solubilité globale du médicament dans l'eau et ainsi favoriser son absorption dans le corps humain. De nouvelles formes pharmaceutiques ont été mises au point afin de réduire le temps de contact entre les particules d'aspirine et la muqueuse gastrique, voire de modifier le lieu d'absorption du médicament. Il en résulte de nombreuses formulations qui ont toutes en commun le principe actif acide acétylsalicylique ou son dérivé, l'ion acétylsalicylate ; les différences sont dues à la variété des excipients utilisés. Il existe huit principales formes galéniques, mises au point par des chimistes et des pharmaciens, pour répondre à des besoins thérapeutiques spécifiques et /ou de confort pour le malade.

3.1.1 D'après les indications du texte, dans quel liquide du corps humain les molécules d'aspirine doiventelles se dissoudre pour être efficaces ? Remarque: Le sang est constitué à 55% de plasma qui contient de l'eau en grande quantité. Par la suite, le sang sera simulé par de l'eau Volvic. 3.1.2 Après ingestion, où se fixe l'aspirine? 3.1.3Quel problème cela engendre-t-il ? 3.1.4 Quelle condition faut-il pour limiter ce problème?

3.2 Description des médicaments Les deux médicaments Aspirine du Rhône® et Aspégic® ne se présentent pas sous la même forme. Décrire les deux médicaments.

3.3 Dissolution des médicaments dans l'eau Protocole expérimental ­ Verser le contenu d'un sachet d'Aspégic® dans un second bécher de 100mL. ­ Puis ajouter 50 mL d'eau prélevés à l'éprouvette graduée. 3.3.1 Comparer les solutions dans les deux béchers (celui qu contient l'aspirine du Rhône et celui qui contient l'Aspégic..

3.3.2 Si Monsieur G. Malalatet veut prendre de l'aspirine en ayant le moins possible d'aigreurs d'estomac, quelle forme lui conseiller et pourquoi ?

3.4 Les principes actifs Pour être actif (ou efficace) le principe actif doit arriver dans le sang pour être distribué dans tout l'organisme. Ce passage se fait à travers la paroi stomacale (petite surface) ou la paroi intestinale (très grande surface) à l'unique condition que la molécule active soit dissoute. Plus le passage dans le sang est rapide, plus le principe actif agit vite. On cherche à comprendre la différence de comportement des deux médicaments lors de leur dissolution dans l'eau. Pour cela, on consulte les notices de ces deux médicaments :

Aspirine du Rhône 500 Composition Acide acétylsalicylique 500mg Excipients:amidon, gel de silice

Les formules des espèces agissantes présentes dans ces médicaments sont : Acide acétylsalicylique : C9H8O4 Acétylsalicylate : C9H7O4Selon le pH du milieu, le principe actif de l'aspirine est présent sous forme moléculaire ou sous forme ionique.

Aspégic Composition Acétylsalicylate de DL lysine Excipients:glycine, arôme mandarine, glycyrrhizinate d'ammonium

Tableau 1 Données Acide acétylsalicylique L'ion acétylsalicylate

O

Formule

O CH3 C OC9H7O4-

C

Formule brute Solubilité dans l'eau à 20°C Solubilité dans l'eau à 37°C Solubilité dans les lipides Stabilité Domaine d'existence Effets secondaires Indications thérapeutiques

O O

C

O O

C

CH3

OH

C9H8O4 3,3 g/L 10 g/L élevée Se décompose en milieu humide, d'autant plus que la température est élevée pH < 3,5 Irritant vis-à-vis de l'estomac Peut provoquer des saignements (fluidifie le sang) Analgésique, antipyrétique, antiinflammatoire à dose élevée, antiagrégant plaquettaire

faible Très stable. pH > 3,5 Pas d'effets notables Analgésique, antipyrétique, antiinflammatoire à dose élevée, antiagrégant plaquettaire

3.4.1 Compléter l'axe suivant, en précisant le domaine de pH où se trouve l'acide acétylsalicylique et celui où on trouve l'ion acétylsalicylate (voir tableau 1). pH 0 14

3.4.2 Si le pH de l'estomac vaut environ 1 à 2, en déduire sous quelle forme se trouve le principe actif dans l'estomac. 3.4.3 Si le pH dans l'intestin vaut environ 7 à 8, en déduire sous quelle forme se trouve le principe actif dans l'intestin.

3.4.4 Pour encadrer le pH des solutions A et B, on dispose d'indicateurs colorés. Ces indicateurs prennent des couleurs différentes en fonction du pH: ---> Le BBT est jaune si pH <6 , vert si 6<pH<7,6 et bleu si pH > 7,6 ---> L'hélianthine est rouge si pH <3,1 , orange si 3,1<pH<4,4 et jaune si pH > 4,4 Proposer une expérience afin de délimiter le pH des solutions A et B. Faire valider votre protocole par votre professeur. Ensuite la réaliser, faire les schémas et noter vos observations. Est-ce en conformité avec la notice du médicament ?

3.4.5

(Pour cette expérience, vous manipulez avec un autre binôme.) Chaque groupe ne prépare qu'un seul bécher 1 ou 2. Préparer un des béchers (1 ou 2) contenant soit 50 mL de solution d'acide chlorhydrique à 0,1 mol.L-1 soit, 50 mL de solution d'hydroxyde de sodium à 0,1 mol.L -1. Verser, dans votre bécher, la poudre correspondant à un comprimé d'Aspirine du Rhône 500 broyé soigneusement dans un mortier. Agiter les solutions à l'aide d'un agitateur magnétique.

Remarque: L'estomac est un milieu très acide (pH < 7) : la solution d'acide chlorhydrique permet de simuler le milieu gastrique. L'intestin est un milieu basique (pH > 7) : la solution d'hydroxyde de sodium permet de simuler le milieu intestinal. Faire un schéma legendé et noter vos observations.La dissolution de l'aspirine dépend-elle du pH du milieu ?

3.4.5

Justifier le mode d'administration et les contre-indications de l'Aspirine du Rhône.

3.4.6

Quels sont les avantages de cette formulation ?

3.4.7 Sous quelle forme majoritaire se trouve le principe actif dans la solution qui contient l'Aspegic? Justifier.

3.4.8 Après absorption d'une solution d'Aspégic, que devient le principe actif dans le milieu gastrique ? Quel est donc l' avantages de cette formulation ?

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Expérience no3: L'aspirine retard ou aspirine pH8

L'aspirine pH 8 est qualifié d'aspirine retard ; mais que signifie retard dans le contexte du médicament ? Aspirine pH8 Composition Acide acétylsalicylique: 500mg Excipient: amidon de riz, acétophtalate de cellulose, phtalate d'éthyle q.s.p. 1 comprimé gastro-résistant de 580mg Mode d'administration Les comprimés sont à avaler tels quels avec une boisson (eau, lait, jus de fruit) . -Placer dans un bécher de 100mL un comprimé d'Aspirine pH 8 ; y ajouter environ 50 mL d'eau. 4.1 Que se passe-t-il ?

-Récupérer, avec une spatule, le comprimé; le secher avec un papier et le broyer à l'aide d'un pilon dans un mortier. -Mettre de côté l'enrobage (dans la coupelle de pesée). -Introduire une partie de la poudre obtenue dans le bécher précédent. 4.2 Qu'observez-vous ? Sous quelle forme se trouve l'aspirine? 4.3 On veut confirmer l'hypothèse précédente avec un indicateur coloré. Quel indicateur faut -t-il choisir? Pourquoi ? Faire le test pour valider.

-Placer, dans un tube à essai contenant une solution d'acide chlorhydrique (à 0,1 mol.L -1), un petit morceau d'enrobage. -Faire de même avec un autre tube à essai contenant une solution de soude (hydroxyde de sodium) (à 0,1 mol.L -1). -Agiter. 4.4 Notez vos observations et conclure.

4.5 Pourquoi dit-on que ce comprimé est gastro-résistant?

4.6 Pourquoi doit-on avaler ce comprimé sans le croquer ? 4.7 Où le principe actif est-il libéré et sous quelle forme majoritaire se retrouve-t-il? 4.8 Justifier son nom : aspirine retard ou aspirine pH 8. Quels sont les avantages et les inconvénients d'une telle formulation ?

Conclusion du TP

Résumer dans un tableau les avantages et les inconvénients de chaque formulation de l'aspirine et indiquer également si le principe actif traverse la paroi stomacale ou intestinale pour passer dans le sang. Formulation Avantages Inconvénients Aspirine du Rhône

Aspirine UPSA tamponnée

Aspirine pH8

Aspégic

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Expérience no4: L'aspirine dite soluble

L'aspirine UPSA tamponnée effervescente -Placer 1/4 d'un comprimé d'aspirine UPSA dans un bécher de 100mL contenant 50mL d'eau distillée (mesurés à l'éprouvette graduée). 5.1 Qu'observez-vous ? Quelle est l'espèce chimique responsable de l'effervescence observée?

5.2 Quel est le gaz obtenu et son rôle dans le délitement du comprimé ? Proposer une expérience permettant de mettre en évidence ce gaz. Faire un schéma du dispositif que vous voulez mettre en oeuvre. Réaliser ensuite cette expérience ; conclure.

5.3 Quel est le pH de la solution? Sous quelle forme se trouve le principe actif ? -Verser alors, goutte à goutte, avec précautions, une solution d'acide chlorhydrique (à 0,1 mol.L -1) pour simuler ce qu'il se passe quand la solution est absorbée et qu'elle atteint l'estomac. 5.4 Qu'observez-vous ? Que se passe-t-il quand la solution absorbée par le patient atteint son estomac ? Pourquoi ?

5.5 Pourquoi est-ce malgré tout une forme préférable à l'aspirine du Rhône pour les personnes ayant « l'estomac fragile » ?

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