Read Microsoft Word - verslag loco.doc text version

KATHOLIEKE UNIVERSITEIT LEUVEN FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

VERSLAG 4° LOCO-BEREIDING Procto-Synalar® zetpillen 6 stuks

STAGEMEESTER APR. R. BERDEN

HAACHTSESTEENWEG 512 1910 KAMPENHOUT

STAGAIR SEGERS JOANNA 3DE JAAR APOTHEKER BIOFARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Academiejaar 2004 - 2005

1

INHOUDSOPGAVE 1. 2. 3. 4. 5. 6. Samenstelling: Originele Procto-Synalar® zetpillen Type bereiding en gebruik + Doelstelling Bespreking van de bestanddelen van de loco Probleemstelling Voorstellen om probleemstelling op te lossen Bereidingswijze en vergelijking van de resultaten 6.1 Bereiding 6.2 Beoordeling 6.3 Conclusie 6.4 Definitieve samenstelling en bereidingswijze In-process-controles Eindcontroles Referenties Protocolblad 1 1 2 4 4 8 9 10 11 11 12 13 13 14

7. 8. 9. 10.

2

1. SAMENSTELLING: ORIGINELE PROCTO-SYNALAR® ZETPILLEN

[Compendium 2002, bijsluiter Procto-Synalar® zetpillen] GRONDSTOF Fluocinolon Acetonide (*) Lidocaïne hydrochloride Bismuth subgallaat (**) Menthol Natrium bisulfiet Silicic colloid anhydr. Adeps solidus HOEVEELHEID 0.1 mg 40 mg 100 mg 5 mg FUNCTIE Glucocorticoïde: anti-inflammatoire + antiprurigineuze werking Lokaal anestheticum Uitdrogende, adstringerende en antiseptische eigenschappen Analgetische en antiprurigineuze werking, fris gevoel Hulpstof: anti-oxidans Hulpstof: viscositeitsverhoger Hulpstof: zetpilbasis

q.s. ad supposit. un.

(*) Fluocinolon acetonide wordt vervangen door triamcinolone acetonide. (**) Bismuth subgallaat mag vervangen worden door zinkoxide. Deze stoffen worden gedoseerd volgens de hoeveelheden vermeld voor de originele bestanddelen (Prof. Van den Mooter).

2. TYPE BEREIDING EN GEBRUIK + DOELSTELLING

De Procto-Synalar® zetpillen worden gebruikt voor de behandeling van hemorroïden. De zetpillen zijn samengesteld uit een combinatie van een ontstekingswerend product (triamcinolone acetonide) met een lokaal verdovend product (lidocaïne hydrochloride). Bovendien zorgt het jeukstillende effect van triamcinolone acetonide en menthol samen met het adstringerende, verzachtende effect van zinkoxide voor een duidelijke verlichting van de symptomen. Het is voor de hand liggend dat er een zetpilbasis moet gekozen worden die fysiologisch inactief is en die verenigbaar is met de actieve bestanddelen. Het interval tussen smelt- en stolpunt mag niet te groot of niet te klein zijn. De zetpillen moeten smelten bij lichaamstemperatuur. Om het comfort van de patiënt te verhogen, worden er bij voorkeur zetpillen van 2 g gemaakt, deze zijn immers aangenamer in gebruik. De zetpillen moeten beschikken over een zekere mechanische weerstand, ze moeten hun consistentie behouden en ze moeten stabiel blijven bij bewaren. Aangezien er vetonoplosbare bestanddelen moeten verwerkt worden in de zetpillen zullen we suspensiesuppo's moeten bereiden. Hierbij is het belangrijk dat de gesmolten zetpilmassa voldoende visceus is zodat sedimentatie van gedispergeerde stoffen kan vermeden worden. Na bekoeling moet de zetpilbasis beschikken over een voldoende volumecontractie zodat de afgewerkte zetpillen gemakkelijk uit de vorm kunnen gehaald worden. Bij het bereiden van de zetpillen moeten we er ook rekening mee houden dat er hier eerder een lokaal dan wel een systemisch effect nagestreefd wordt. Volwassenen mogen zowel 's morgens als 's avonds één zetpil aanbrengen, bij voorkeur na de ontlasting. De zetpillen zijn geschikt om letsels te behandelen die diep in de anus gelokaliseerd zijn. De corticoïden kunnen leiden tot een fragiliteit van de huid en ze kunnen bovendien ook zorgen voor een vertraging van de littekenvorming, vandaar dat de zetpillen niet langer dan drie weken mogen gebruikt worden zonder een arts te raadplegen. Er wordt aangeraden om de zetpillen niet te gebruiken bij kinderen, tenzij een arts het voorschrijft.

3

3. BESPREKING VAN DE BESTANDDELEN VAN DE LOCO

Triamcinolone acetonide:

Structuurformule van Triamcinolone acetonide http://farmadoc.be/farmamoz/goMozaiekStep1.htm (maart 2005)

Wit of crèmekleurig, vrijwel geurloos, kristallijn poeder. Triamcinolone acetonide 11 mg is ongeveer equivalent met 10 mg triamcinolone. Het is vrijwel onoplosbaar in water. Het moet afgeschermd van het licht bewaard worden. Het is een glucocorticoïde dat gebruikt wordt omwille van zijn antiinflammatoire en jeukstillende werking. Het kan in voldoende mate geabsorbeerd worden om systemische nevenwerkingen te veroorzaken. Door de lage dosis van triamcinolone acetonide in de zetpillen (0.1 mg) zullen deze nevenwerkingen echter beperkt blijven. [Martindale] Lidocaïne hydrochloride:

Structuurformule van Lidocaïne http://farmadoc.be/farmamoz/goMozaiekStep1.htm (maart 2005)

Wit kristallijn geurloos of bijna geurloos poeder. Het smeltpunt is gelegen tussen 74 °C en 79 °C. 1 deel is oplosbaar in 0.7 delen water, maar het is onoplosbaar in oliën. Het moet afgeschermd van het licht bewaard worden. Lidocaïne hydrochloride is een lokaal anestheticum van het amide type. De werking begint al na 5 tot 10 minuten en houdt 3 tot 4 uren aan. Lidocaïne wordt geresorbeerd maar heeft een te korte plasmahalfwaardetijd (10 minuten) en te lage plasmaconcentraties om een systemisch effect uit te oefenen. [Martindale, Compendium 2002] Zinkoxide: Wit of geelachtig-wit, geurloos, amorf zacht poeder dat de neiging heeft om agglomeraten te vormen. Het moet bewaard worden in goed gesloten containers. Het is vrijwel onoplosbaar in water, maar het heeft de neiging om water aan te trekken. Het heeft een zwakke adstringerende, beschermende en verzachtende werking waardoor het in staat is om het comfort van de patiënt te verbeteren. [Martindale, Merck Index] Menthol: Natuurlijke laevo-menthol verkregen uit de vluchtige oliën van verschillende species van Mentha (Labiatae) of synthetische laevomenthol of racemische menthol. Het komt voor onder de vorm van kleurloze, naaldvormige of prismatische kristallen met een indringende geur die sterk gelijkt op die van pepermunt. Het smeltpunt van natuurlijke of synthetische (-) menthol bedraagt ongeveer 41 tot 44 °C en dat van racemische menthol bedraagt ongeveer 34 °C. 4

Het is vrijwel onoplosbaar in water, maar het is vrij oplosbaar in vaste oliën en in vloeibare paraffine. Het moet bewaard worden in luchtdichte containers. Na contact met de huid zorgt menthol door de stimulatie van zenuwuiteinden voor een koelend effect. Dit wordt gevolgd door een analgetisch, pijnstillend effect. Door de pijn- en jeukstillende werking van menthol kunnen de symptomen bij hemorroïden aanzienlijk verlicht worden. Menthol oefent zijn effect eerder lokaal uit, het wordt niet geresorbeerd. [Martindale, Compendium 2002] Silicic. Colloid. Anhydr.= Colloïdaal silicium dioxide = Aerosil = Colloïdaal kiezelzuur: Dit is een submicroscopisch gerookt silica, bereid door dampfase hydrolyse van een siliconhoudende component. Het is een licht, fijn, wit, geurloos, amorf, niet-klevend poeder. Het is onoplosbaar in water. Aerosil verhoogt de viscositeit van de zetpilmassa en het heeft bovendien ook adsorberende eigenschappen. De actieve bestanddelen zullen dus gedeeltelijk geadsorbeerd worden aan de aerosil zodanig dat er een meer lokaal effect mogelijk is, wat bij de behandeling van aambeien toch wel een pluspunt is. [Martindale] WitepsolW45: Deze zetpilbasis is eigenlijk afgeleid van adeps solidus. Adeps solidus of vast vet is samengesteld uit esters van verzadigde plantaardige vetzuren (mono-, di-, en triglyceriden) welke door raffinage en desodorisatie gezuiverd werden. De zetpilbasis bestaat uit witte korrels die eens gesmolten leiden tot de vorming van een heldere vloeistof. Witepsol W45 is een universele zetpilmassa met als smeltpunt 33.5 - 35.5 °C en als stolpunt 29 - 32 °C. Verder heeft de zetpilmassa een verzepingsgetal van 225-235 en een hydroxylgetal van 40-50. Bovendien heeft deze basis ook een goed samentrekkingsvermogen bij het stollen en zullen er geen instabiele modificaties gevormd worden bij oververhitten. Op de verpakking van de gebruikte Witepsol W45 wordt 34.1 °C vermeld als smeltpunt, 46.6 als hydroxylgetal en 229 als verzepingsgetal. [Martindale, cursus Receptuurkunde van prof. Augustijns 2002-2003, Memento Galenische Farmacie] Butylhydroxytolueen (BHT): Wit, kristallijn poeder, geurloos of met een lichte geur. Vrijwel onoplosbaar in water, vrij oplosbaar in vegetale oliën. Het wordt gebruikt als anti-oxidans in een effectieve concentratie van 0.01 %. Daarenboven bezit het ook nog enige antivirale activiteit. [Appendices bij de cursus Receptuurkunde van prof. Augustijns 2002-2003, anti-oxidantia, Martindale] Sorbitansesquioleaat = Arlacel 83 = Arlacel C: Mengsel van de partiële mono- en di-esters van sorbitol en zijn mono- en dianhydriden met oleïnezuur. Oplosbaar in oliën. Het is een lipofiel niet-ionisch surfactans dat gebruikt wordt voor de bevochtiging van zinkoxide, zodat samenklontering van het poeder vermeden wordt. [Martindale] Mannitol: Het is een wit, geurloos, kristallijn poeder. Mannitol is eigenlijk een hexahydrisch alcohol dat verwant is met mannose. 1 deel mannitol is oplosbaar in 6 delen water. Het wordt slechts in heel erg lage mate geabsorbeerd via het

5

gastro-intestinale systeem. Het wordt gebuikt voor het bereiden van de trituraties. [Martindale]

4. PROBLEEMSTELLING

1. Zetpillen zijn bestemd voor inwendig gebruik, de maximale dosissen moeten dus gecontroleerd worden. 2. Triamcinolone acetonide De hoeveelheid bedraagt 0.1 mg per zetpil. Een actieve stof kan slechts nauwkeurig afgewogen worden vanaf een hoeveelheid van 50 mg. 3. Zullen we lidocaïne of lidocaïne hydrochloride gebruiken? Welke is, rekening houdende met het absorptieprofiel, het meest geschikt? 4. Zinkoxide Zinkoxide kan bij verwerking gemakkelijk aanleiding geven tot klonters. Hoe kunnen we dit vermijden? 5. Menthol Dit lost op in de zetpilbasis en kan mogelijks leiden tot een smeltpuntsverlaging. Bovendien is menthol een vluchtig product dat niet te hoog mag verwarmd worden, want dan treden er verliezen op. 6. Welk type van zetpillen zullen we moeten bereiden? Welke zetpilbasis verdient de voorkeur bij de bereiding van deze zetpillen? 7. Hulpstoffen De hulpstoffen worden in de formule enkel kwalitatief vermeld. Welke zijn hun concentraties? 8. Een geneesmiddel dat in een zetpilmassa wordt ingelijfd neemt de plaats in van een zekere hoeveelheid excipiens. Deze hoeveelheid hangt af van de verdringingsfactor van het geneesmiddel. Hoeveel zetpilmassa moet er afgewogen worden, rekening houdende met deze verdringing? 9. Wat is de beste bereidingswijze voor deze zetpillen? 10. Zijn de zetpillen stabiel? 11. Bewaring van de zetpillen?

5. VOORSTELLEN OM PROBLEEMSTELLING OP TE LOSSEN

1. Controle van de maximale dosissen. [Memento Galenische Farmacie, Galenisch Formularium] Triamcinolone acetonide is een corticosteroïde bestemd voor inwendig gebruik. Het staat op lijst IV van de giflijsten, zonder maximale dosis. Dit betekent dat een bereiding waarin dit product verwerkt wordt verplicht een doodshoofd moet dragen, dat de aflevering gebonden is aan een medisch voorschrift en dat het moet bewaard worden in de vergifkast. Lidocaïne hydrochloride staat op lijst III van de giflijsten en heeft als maximale dosis voor volwassenen 200 mg per keer en 400 mg per dag. De totale hoeveelheid lidocaïne hydrochloride aanwezig in 6 zetpillen bedraagt 240 mg. Er is dus geen medisch voorschrift vereist voor de aflevering, het moet niet bewaard worden in de vergifkast en een doodshoofd is niet verplicht. Aan de gebruikelijke dosering van 2 zetpillen per dag zijn er geen problemen i.v.m. de maximale dosis. 2. De afweging van triamcinolone acetonide kan slechts nauwkeurig gebeuren vanaf een hoeveelheid van 50 mg. Er moet dus een trituratie bereid worden. We opteren voor 6

een trituratie van 1/100 zodat afweging van de totale hoeveelheid triamcinolone acetonide mogelijk is. Voor de bereiding van de trituratie zijn er een aantal theoretische mogelijkheden: A. Bereiden van de trituratie met lactose en karmijnrood. Dit is de klassieke methode voor het bereiden van een trituratie. Hiervoor zullen de volgende hoeveelheden noodzakelijk zijn: - triamcinolone acetonide 0.1 g - karmijnrood 0.01 g - lactose ad 10 g Om deze hoeveelheid karmijnrood juist te kunnen afwegen, zal er ook een 1/10 trituratie moeten gemaakt worden van karmijnrood. B. Bereiden van de trituratie met mannitol en karmijnrood. Deze trituratie is verder volledig analoog aan de vorige. Het voordeel van gebruik te maken van mannitol i.p.v. lactose is dat we hierdoor kunnen profiteren van de hygroscopiciteit van dit product, zodat het geneesmiddel eerder een lokale dan een systemische werking heeft. Dit is voordelig, want bij de behandeling van aambeien wordt er net een lokale werking nagestreefd. [http://www.pharm.kuleuven.ac.be/pharbio/vraagbox.htm, vraag 102] C. Bereiden van de trituratie met mannitol, karmijnrood, alcohol en methyleenchloraat. [Memento Galenische farmacie p11] Hierbij wordt het triamcinolon acetonide eerst opgelost in een mengsel van alcohol en methyleenchloraat. Daarna wordt aan de oplossing karmijnrood en mannitol toegevoegd en de rest van het oplosmiddel wordt verdampt. Met behulp van deze methode is het mogelijk om de deeltjesgrootte van het triamcinolone poeder nog verder te reduceren. Methode C zou de meest ideale methode zijn, omdat er daarbij nog een extra verkleining van de poederdeeltjes verkregen wordt. Methyleenchloraat is echter niet beschikbaar in de handel dus opteren we voor methode B, die mits zeven van het poeder (zeef 180) een gelijkwaardig alternatief vormt. 3. De zetpillen worden gebruikt voor de lokale behandeling van hemorroïden. Wanneer een lokale werking wordt nagestreefd, moet de zetpilbasis de actieve bestanddelen traag vrijstellen zodat er een langdurig plaatselijk effect kan verkregen worden. In dit opzicht wordt er dus best gebruik gemaakt van de lidocaïne (base), deze lost op in de zetpilbasis en zal dus niet zo gemakkelijk overgaan naar het rectumvocht om een algemene werking uit te oefenen. Bij gebruik van lidocaïne moet er rekening gehouden worden met de smeltpuntsverlaging die verkregen wordt door het oplossen van lidocaïne in de zetpilbasis. Langs de andere kant is een analgetisch effect pas mogelijk als er een opname gebeurd is van de lidocaïne. Om resorptie te verkrijgen, moet het actief bestanddeel eerst oplossen in het rectumvocht. Wanneer er een weinig wateroplosbaar bestanddeel gebruikt wordt dat bovendien nog eens oplosbaar is in het exipiens wordt dit resorptieproces aanzienlijk vertraagd en bemoeilijkt. Door daarentegen gebruik te maken van lidocaïne hydrochloride kan men een veel snellere opname verkrijgen zodat er ook een sneller analgetisch effect kan verkregen worden. [Memento Galenische Farmacie] Aangezien het anagetische effect primeert, zullen we opteren om gebruik te maken van lidocaïne hydrochloride. Een bijkomend voordeel hierbij is dat een smeltpuntsverlaging door lidocaïne kan vermeden worden.

7

4. De moeilijke bevochtiging van zinkoxide (hydrofiel) door de zetpilmassa (hydrofoob) kan een probleem vormen. Hierdoor kunnen er gemakkelijk agglomeraten gevormd worden. Daarom is het aangewezen om het totale poedermengsel te zeven (zeef 180) en om het dan vervolgens te bevochtigen met 5 druppels Arlacel C. [http://www.pharm.kuleuven.ac.be/pharbio/vraagbox.htm, vraag 345] 5. Menthol lost op in de zetpilbasis en kan mogelijk leiden tot een smeltpuntsverlaging. De hoeveelheid menthol per zetpil is echter heel erg laag, namelijk 5 mg. Pas als de vetoplosbare geneesmiddelen 5 % van het totale gewicht uitmaken, verlagen ze het smeltpunt met 1.5 °C. In deze zetpillen (van 2 g) maakt menthol slechts 0.25 % van het totale gewicht uit, dit is onvoldoende om het smeltpunt significant te kunnen beïnvloeden. Een bijkomend aandachtspunt bij menthol is het feit dat het een vluchtig product is, we zullen het net voor het gieten, toevoegen aan de gesmolten zetpilmassa. Hierdoor kan verlies van menthol vermeden worden. [cursus Receptuurkunde van prof. Augustijns 2002-2003] 6. De totale hoeveelheid poeder (± 0.250 g) die moet verwerkt worden in de zetpillen laat ons toe om zetpillen van 2 g te bereiden. Aangezien triamcinolone acetonide, lidocaïne hydrochloride en zinkoxide niet oplossen in de zetpilbasis, zijn we verplicht om suspensiezetpillen te bereiden. Het voornaamste probleem hierbij is de sedimentatie die kan optreden. Zolang de massa nog vloeibaar is, kunnen de gesuspendeerde deeltjes immers bezinken. De factoren die deze sedimentatie beïnvloeden en waar we kunnen op inspelen, zijn: de deeltjesgrootte: kleinere deeltjes zullen minder vlug bezinken. (wet van Stokes) => zeven (zeef 180) van de gebruikte grondstoffen (poeders). de viscositeit van het gesmolten excipiens: hoe hoger de viscositeit, hoe minder bezinking (wet van Stokes). => zetpillen gieten bij het crèmestolpunt. Hoe lager de temperatuur bij het gieten, hoe beter. Het interval tussen smelt- en stolpunt: hoe vlugger het excipiens stolt, hoe minder kans de deeltjes krijgen om te bezinken. Er zijn verschillende types adeps solidus op de markt en bij de keuze van de zetpilbasis moet er dus rekening gehouden worden met een aantal factoren. Deze zijn onder meer: Het smeltpunt moet lager gelegen zijn dan de lichaamstemperatuur (tussen 33°C en 36.5°C is ideaal) Het stolpunt moet zo dicht mogelijk bij het smeltpunt gelegen zijn om zo een snelle stolling toe te laten en het bezinken van de werkzame bestanddelen te voorkomen. (een verschil van 3.5 °C is ideaal) Bijkomende factoren (grote hoeveelheid poeder, smeltpuntsverlaging,...) die de keuze van de zetpilbasis beïnvloeden zijn hier eigenlijk niet van toepassing. Het is dus mogelijk om een universele massa te gebruiken voor de bereiding van de zetpillen. In de stage-apotheek is er Witepsol W45 en Suppocire AS2X aanwezig. Deze laatste is eerder een emulgerende basis die geschikt is om waterige oplossingen en vloeibare extracten te verwerken in de zetpilbasis. Het verwerken van zinkoxide in deze basis kan door het emulgerende karakter mogelijks vlotter en gemakkelijker verlopen. Suppocire AS2X heeft een smeltpunt van 33-36°C (op de verpakking wordt

8

36.5°C vermeld als smeltpunt), een stolpunt van 30-32 °C en een hydroxylgetal van 15-25. Theoretisch gezien ligt het ideale smeltpunt tussen 34 en 35°C. Op basis van dit criterium, gaat de voorkeur uit naar Witepsol W45. We zullen de beide basissen gebruiken om de zetpillen te bereiden, zodat we ook experimenteel (zie 6) kunnen nagaan welke basis de voorkeur verdient. 7. Aerosil wordt meestal gebruikt aan een hoeveelheid van 2 %. Wanneer we zetpillen van 2 g maken, levert dit een hoeveelheid van 0.04 g op per zetpil. In de stageapotheek is er geen natrium bisulfiet aanwezig. Het wordt in de ProctoSynalar® zetpillen gebruikt als anti-oxidans want lidocaïne hydrochloride is immers oxidatie-gevoelig. Verder heeft natrium bisulfiet ook een zwakke conserverende werking. Vermits de zetpillen uitsluitend bestaan uit vetfase is een conserveermiddel niet absoluut noodzakelijk. Vervolgens ben ik op zoek gegaan naar een ander antioxidans dat wel beschikbaar is in de stage-apotheek en dat een volwaardig alternatief vormt voor natrium bisulfiet. Er zal gebruik gemaakt worden van butylhydroxytolueen (BHT). Dit is ook een vetoplosbaar anti-oxidans en het wordt gebruikt in een concentratie van 0.01 %. Om zulk een kleine hoeveelheid te kunnen afwegen zullen we een 1/50 trituratie in mannitol bereiden. 8. Om te compenseren voor het verlies bij de bereiding en om overvullen mogelijk te maken, zullen we meer afwegen dan nodig (normaal 10 % overmaat). Er moeten 6 zetpillen bereid worden, maar om gemakkelijk te rekenen en om rekening te houden met de overvulling, zullen we de af te wegen hoeveelheden berekenen voor 10 zetpillen.

Product Hoeveelheid zetpillen Triamcinolone acetonide 1/100 trit. 100 mg met mannitol Lidocaïne hydrochloride Zinkoxide Menthol Aerosil Arlacel C Butylhydroxytolueen 1/50 trit. met mannitol 400 mg 1g 50 mg 400 mg 5 druppels 0.1 g voor 10 Verdringingsfactor = f 0.7 (zowel triam.acet. als ook mannitol) 0.7 0.2 1.48 0.7 0.7 0.7 (zowel BHT als ook mannitol)

De ijkwaarde v = 2 (experimenteel bepaald) Hiermee krijgen we de volgende berekening:

M = 2 x 10 ­ (0.7 x 0.1) ­ (0.7 x 0.4) ­ (0.2 x 1) ­ (1.48 x 0.05) ­ (0.7 x 0.4) ­ (0.7 x 0.25) ­ (0.7 x 0.1) = 20 ­ 0.07 ­ 0.28 ­ 0.2 ­ 0.074 ­ 0.28- 0.175 ­ 0.07 = 18.85 g

9. Het bereiden van de zetpillen kan opgedeeld worden in drie stappen: 1° Afwegen van excipiens en geneesmiddelen na berekenen (zie boven). 2° Smelten van het excipiens. 9

Hierbij zullen we gebruik maken van de crèmesmeltmethode die het meest aangewezen is voor bereidingen in de apotheek. Er bestaan hiervan nog een aantal theoretische varianten die we kort zullen beschrijven. [Memento Galenische Farmacie, Cursus Receptuurkunde van prof. Augustijns 2002-2003] Het excipiens wordt met de geneesmiddelen (met uitzondering van de vluchtige of warmtegevoelige) gesmolten tot een crème die vloeibaar genoeg is om gegoten te worden (er wordt dus niet zo hoog verwarmd dat de massa helder wordt). Men smelt een deel van het excipiens tot helder, voegt het mengsel van de rest van het excipiens met de geneesmiddelen toe zodat het geheel een crèmeachtige consistentie heeft en giet dit dan in de vorm. De geneesmiddelen worden fijn verwreven in een mortier en er wordt gemengd tot er een homogeen poedermengsel verkregen wordt. Dan wordt het geneesmiddelenmengsel met een hoeveelheid helder gesmolten excipiens afgewreven in de mortier tot een gelijkmatige massa is verkregen. Vooraleer dit mengsel hard wordt, brengen we het opnieuw over naar de zetpilpan. Vervolgens wordt het met de rest van het gesmolten excipiens vermengd tot er een homogeen geheel met een crèmeachtige consistentie verkregen wordt die klaar is om gegoten te worden. => We opteren om gebruik te maken van deze laatste methode. Ze is immers gemakkelijk in gebruik en bovendien kan er op deze manier een goede menging verkregen worden. 3° Gieten van de zetpillen bij het crèmestolpunt. Nadat de massa onder roeren is afgekoeld tot 2 à 3 °C boven het stolpunt, wordt elke zetpil gegoten, er zorg voor dragende dat het mengsel homogeen blijft door herhaaldelijk roeren. 10. We laten de zetpillen 2 weken liggen en kijken of ze nog steeds aan alle gestelde eisen voldoen. Dit gebeurt aan de hand van kleine testjes die beschreven worden onder 6. 11. Vermits deze suspensiezetpillen uitsluitend uit vetmassa bestaan, is het niet strikt noodzakelijk om gebruik te maken van een conserveermiddel. Wel hebben we een anti-oxidans toegevoegd om te verhinderen dat de zetpillen zouden ranzig worden. De zetpillen moeten op een droge plaats bewaard worden in een doosje. De zetpillen mogen niet blootgesteld worden aan een temperatuur boven de 25 °C. Door de aanwezigheid van menthol, een vluchtig product, wordt de houdbaarheidstermijn van de zetpillen beperkt tot 6 maanden.

6. BEREIDINGSWIJZE EN VERGELIJKING VAN DE RESULTATEN

Onderstaande tabel geeft een overzicht van een aantal geprobeerde formuleringen:

Grondstoffen Triamcinolone acetonide 1/100 trit. met mannitol Lidocaïne hydrochloride Zinkoxide Menthol Aerosil Arlacel C Butylhydroxytolueen 1/50 trit. met mannitol Zetpilbasis Witepsol W45 0.1 g 0.4 g 1g 0.05 g 0.4 g 5 druppels 0.1 g 18.85 g Suppocire AS2X 0.1 g 0.4 g 1g 0.05 g 0.4 g 5 druppels 0.1 g 18.85 g

10

6.1 Bereiding: De beide formuleringen werden volgens dezelfde bereidingswijze gemaakt. 1) Bereiding van de verschillende trituraties: · Triamcinolone acetonide 1/100 trituratie. - triamcinolone acetonide 0.1 g - karmijnrood 0.01 g => 1/10 trituratie 0.1 g - mannitol ad 10 g Om de hoeveelheid karmijnrood nauwkeurig af te wegen, bereiden we een 1/10 trituratie met mannitol. De samenstelling van de karmijnrood trituratie is: - karmijnrood 0.1 g - mannitol ad 1 g · Butylhydroxytolueen 1/50 trituratie. - Butylhydroxytolueen 0.1 g - mannitol ad 5 g Aan deze trituratie voegen we geen karmijnrood toe. BHT is immers geen actief bestanddeel, het is een hulpstof en bovendien willen we vermijden dat de zetpillen helemaal roos zouden gekleurd worden. Om de trituraties te bereiden, zullen we telkens eerst de mannitol zeven met zeef 180 (deeltjesgrootte verkleinen). Dan wegen we alle grondstoffen (inclusief de mannitol) af en daarna worden deze allemaal volgens de mengregels in een mortier verwerkt tot een homogeen poedermengsel. 2) Weeg 0.1 g af van de 1/100 triamcinolone acetonide trituratie en van de 1/50 butylhydroxytolueen trituratie. Weeg ook 0.4 g lidocaïne hydrochloride en 0.4 g aerosil af en verwerk dit alles volgens de mengregels in een mortier zodat een homogeen geheel verkregen wordt. 3) Zeef de zinkoxide door zeef nummer 180 (niet vethoudend poeder) en weeg hiervan 1 g af, breng dit in een mortier en bevochtig dit poeder met 5 druppels arlacel C. 4) Voeg het zinkoxidemengsel onder goed roeren toe aan het poedermengsel in de andere mortier. (= mengsel 1) 5) Weeg 0.05 g menthol af en verwrijf dit in een andere mortier tot een fijn poeder. 6) Weeg 18.85 g zetpilmassa af in een metalen zetpilpan en verwarm tot de massa gesmolten is. Let er hierbij op dat de temperatuur de 40 °C niet overstijgt. 7) Voeg 1/3 van de gesmolten massa, onder goed roeren, toe aan mengsel 1. Werk hierbij snel genoeg zodat de massa niet de kans krijgt om opnieuw te stollen. Breng het mengsel uit de mortier opnieuw over in de metalen zetpilpan en vermeng met de rest van de gesmolten zetpilmassa tot er een homogeen geheel verkregen wordt. 8) Laat de zetpilmassa, al roerende, afkoelen tot 3 à 4 °C boven het crèmestolpunt. (Witepsol W45: 33.5 à 34.5 °C en Suppocire AS2X: 34 à 35 °C) Voeg de fijn gewreven menthol toe aan de zetpilmassa en meng tot er een homogeen geheel verkregen wordt. Laat verder afkoelen tot 2 à 3 °C boven het crèmestolpunt (Witepsol

11

W45: 32.5 à 33.5 °C en Suppocire AS2X: 33 à 34 °C) zodat de zetpillen, onder goed roeren kunnen gegoten worden. 9) Als de zetpilmassa half gestold is, wordt de overmaat zetpilmassa afgeschraapt van de bovenkant van de zetpilvorm. De zetpilvorm wordt 10 minuten in de koelkast geplaatst (volumecontractie). Nadien kunnen de zetpillen gemakkelijk uit de vorm verwijderd worden. 6.2 Beoordeling: Om de zetpillen te beoordelen, worden er een aantal testjes uitgevoerd. Het onderzoeken van de zetpillen omvat verschillende aspecten: 1° Controle van de homogeniteit van de verdeling - Door het uitzicht van overlangse doorsnede en oppervlak

Uitzicht van het oppervlak Uitzicht van de overlangse doorsnede Witepsol W45 Witte zetpil zonder barsten, glanzend. Suppocire AS2X Witte zetpil zonder barsten, minder glanzend.

Hardere zetpil, brokkelt niet bij het De zetpil brokkelt helemaal af bij het doorsnijden. doorsnijden. Binnenin: witte, matte zetpil. Binnenin: witte, matte zetpil.

=> De zetpillen die gemaakt werden met Witepsol W45 zijn harder, meer glanzend en brokkelen niet bij doorsnijden. De voorkeur gaat dan ook uit naar deze zetpillen. - Homogeniteit van de verdeling na smelten van de zetpil op 37 °C => deze proef kan niet uitgevoerd worden, want er is geen droogkast aanwezig in de stage-apotheek. 2° Controle op gelijkmatigheid van massa Volgens de Ph. Belg. mogen er van 20 zetpillen slechts 2 meer dan 5 % en geen enkele meer dan 10 % afwijken van de gemiddelde massa van die 20 zetpillen. Voor deze loco-bereiding verkrijgen we met de afgewogen hoeveelheden slechts 9 zetpillen. Maar we zullen deze onderwerpen aan dezelfde eis van de Farmacopee.

Massa 1 Massa 2 Massa 3 Massa 4 Massa 5 Massa 6 Massa 7 Massa 8 Massa 9 Gem. massa 2.090 g van de zetpillen 2.089 g 1.985 g - 2.193 g 1.985 g - 2.195 g 5 % marge 1.880 g ­ 2.298 g 1.881 g ­ 2.299 g 10 % marge Witepsol W45 2.102 g 2.099 g 2.086 g 2.087 g 2.087 g 2.104 g 2.063 g 2.100 g 2.070 g Suppocire AS2X 2.089 g 2.084 g 2.106 g 2.064 g 2.100 g 2.084 g 2.105 g 2.086 g 2.090 g

12

=> Er is bij de beide zetpilbasissen voldaan aan de eis van gelijkmatigheid van massa. 3° Controle van de smelttijd Er wordt een maatcilinder met 5 ml water in een waterbad op 37 °C gebracht. Men laat het water in de maatcilinder gedurende minimum 10 minuten op temperatuur komen. Dan brengt men een zetpil in de maatcilinder en meet de tijd nodig opdat de zetpil smelt en het vet komt bovendrijven. Een goede zetpil is normaal volledig gesmolten en drijft boven na maximum 30 minuten.

1° Smelttijd 2° Smelttijd 3° Smelttijd Gem. smelttijd Witepsol W45 18 min. 16 min. 17 min. 17 min. Suppocire AS2X 13 min. 16 min. 14 min. 14.3 min.

=> Er is voldaan aan de eis, want de zetpillen zijn telkens binnen de 30 minuten gesmolten. Bij de zetpillen met suppocire AS2X ontsnappen er tijdens het smelten veel luchtbelletjes, wat aangeeft dat de zetpillen veel lucht bevatten. Vandaar dat de voorkeur toch uitgaat naar de zetpillen gemaakt met Witepsol W45. 6.3 Conclusie: Theoretisch gezien gaat de voorkeur naar Witepsol W45 omdat deze een smeltpunt heeft (34.1 °C) dat het ideale smeltpunt van 34 à 35 °C het best benadert. Ook experimenteel gezien, worden er mooiere, hardere, glanzende zetpillen verkregen met Witepsol W45. Bovendien bevatten de zetpillen gemaakt met Witepsol W45 minder lucht, wat als bijkomend voordeel heeft dat ze minder snel ranzig zullen worden. 6.4 Definitieve samenstelling en bereidingswijze: 1) Bereiding van de verschillende trituraties: · Triamcinolone acetonide 1/100 trituratie. - triamcinolone acetonide 0.1 g - karmijnrood 0.01 g => 1/10 trituratie 0.1 g - mannitol ad 10 g Om de hoeveelheid karmijnrood nauwkeurig af te wegen, bereiden we een 1/10 trituratie met mannitol. De samenstelling van de karmijnrood trituratie is: - karmijnrood 0.1 g - mannitol ad 1 g · Butylhydroxytolueen 1/50 trituratie. - Butylhydroxytolueen 0.1 g - mannitol ad 5 g Aan deze trituratie voegen we geen karmijnrood toe. BHT is immers geen actief bestanddeel, het is een hulpstof en bovendien willen we vermijden dat de zetpillen helemaal roos zouden gekleurd worden. Om de trituraties te bereiden, zullen we telkens eerst de mannitol zeven met zeef 180 (deeltjesgrootte verkleinen). Dan wegen we alle grondstoffen (inclusief de mannitol) af

13

en daarna worden deze allemaal volgens de mengregels in een mortier verwerkt tot een homogeen poedermengsel. 2) Weeg 0.1 g af van de 1/100 triamcinolone acetonide trituratie en van de 1/50 butylhydroxytolueen trituratie. Weeg ook 0.4 g lidocaïne hydrochloride en 0.4 g aerosil af en verwerk dit alles volgens de mengregels in een mortier zodat een homogeen geheel verkregen wordt. 3) Zeef de zinkoxide door zeef nummer 180 (niet vethoudend poeder) en weeg hiervan 1 g af, breng dit in een mortier en bevochtig dit poeder met 5 druppels arlacel C. 4) Voeg het zinkoxidemengsel onder goed roeren toe aan het poedermengsel in de andere mortier. (= mengsel 1) 5) Weeg 0.05 g menthol af en verwrijf dit in een andere mortier tot een fijn poeder. 6) Weeg 18.85 g Witepsol W45 af in een metalen zetpilpan en verwarm tot de massa gesmolten is. Let er hierbij op dat de temperatuur de 40 °C niet overstijgt. 7) Voeg 1/3 van de gesmolten massa, onder goed roeren, toe aan mengsel 1. Werk hierbij snel genoeg zodat de massa niet de kans krijgt om opnieuw te stollen. Breng het mengsel uit de mortier opnieuw over in de metalen zetpilpan en vermeng met de rest van de gesmolten zetpilmassa tot er een homogeen geheel verkregen wordt. 8) Laat de zetpilmassa afkoelen tot 33.5 à 34.5 °C en voeg de fijn gewreven menthol toe. Meng tot er een homogeen geheel verkregen wordt en laat verder afkoelen tot 32.5 à 33.5 °C zodat de zetpillen, onder goed roeren kunnen gegoten worden. 9) Als de zetpilmassa half gestold is, wordt de overmaat zetpilmassa afgeschraapt van de bovenkant van de zetpilvorm. De zetpilvorm wordt 10 minuten in de koelkast geplaatst (volumecontractie). Nadien kunnen de zetpillen gemakkelijk uit de vorm verwijderd worden.

7. IN-PROCESS CONTROLES

De In-Process controles worden weergegeven in volgorde van de hierboven vermelde bereidingswijze. De manier waarop deze worden uitgevoerd, wordt kort beschreven. De resultaten van deze IPC staan vermeld op het protocolblad. 1) * Juiste grondstoffen? De naam van de grondstof wordt gecontroleerd bij: het nemen, het afwegen en het wegzetten van de verpakking. De identiteit van de grondstof wordt verzekerd door de identificatiereacties uitgevoerd door de firma, deze informatie staat vermeld op het etiket of op het analysecertificaat en dit wordt gecontroleerd bij het aankopen van de grondstoffen. * Correct afgewogen? Voor hoeveelheden kleiner dan 5 g wordt de balans gebruikt die min 0.02 g en max 310 g kan afwegen. Voor hoeveelheden van meer dan 5 g wordt de balans gebruikt die min 0.5 g en max 3100 g kan afwegen. Het gewicht wordt genoteerd op het protocolblad, alzo is controle mogelijk. 14

* Homogeen poedermengsel? 2) * Juiste grondstoffen? * Correct afgewogen? * Homogeen poedermengsel? 3) * Juiste grondstof? * Geen klonters in de zinkoxide? * Correct afgewogen? * Zinkoxide goed bevochtigd? 4) * Homogeen poedermengsel zonder klonters? 5) * Juiste grondstof? * Correct afgewogen? * Menthol fijn gewreven in de mortier? 6) * Juiste grondstof? * Correct afgewogen? * Temperatuur niet te hoog? De temperatuur wordt gemeten met een thermometer en wordt daarna genoteerd op het protocolblad. 7) * Homogeen mengsel zonder klonters? 8) * Homogeen mengsel zonder klonters? * Temperatuur niet te hoog bij het toevoegen van de menthol? * Temperatuur 2 à 3 °C boven het crèmestolpunt? 9) * Overmaat aan zetpilmassa verwijderd?

8. EINDCONTROLES

- Etikettering? => Wit etiket inwendig gebruik + doodshoofd. - Verpakking? => Kartonnen doosje. - Zijn de zetpillen voldoende hard na stolling, de zetpil blijft niet kleven aan de vorm? Geen weke, vettige zetpillen? => Ok, voldoet. - Geen barsten of kloven in het oppervlak van de zetpillen? => Ok, voldoet. - De actieve bestanddelen zijn niet uitgezakt? Door te wrijven over de punt van de zetpil kan je voelen of het poeder al dan niet uitgezakt is. => Ok, voldoet. - Blijven de zetpillen stabiel na 2 weken bewaren? => Ok, voldoet.

9. REFERENTIES

- Martindale 30ste uitgave, 1993 - Merck Index, negende uitgave (1976) - Memento Galenisch Formularium 1998 - Galenisch Formularium 2000 - Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium 2004 - www.farmadoc.be (maart 2005) - Cursus, practicumhandleiding en appendices van Receptuurkunde 2002-2003 Prof. Augustijns. - www.pharm.kuleuven.ac.be/pharbio/vraagbox.htm (maart 2005)

15

PROTOCOLBLAD Preparaat: Procto-Synalar® zetpillen Chargegrootte: 6 stuks Datum: 15/04/2005 Stagair: Joanna Segers GRONDSTOF HOEVEELHEID (voor 10 stuks) 0.1 g 0.1 g 0.1 g ad 10 g 0.1 g ad 1 g 0.4 g 1g 0.05 g 0.4 g 5 druppels 0.1 g 0.1 g ad 5 g 18.85 g CHARGENUMMER AFGEWOGEN (*)

Triamcinolone acetonide 1/100 trit. - triamcinolone acetonide - karmijnrood 1/10 trit. - mannitol => met karmijnrood 1/10 trit. - karmijnrood - mannitol Lidocaïne hydrochloride Zinkoxide Menthol Aerosil Arlacel C Butylhydroxytolueen 1/50 trit. - butylhydroxytolueen - mannitol Witepsol W45 BEREIDING:

03D10 03B28F0 03H21F0 03B28F0 02L17G0 04B24GN 03A28GR L1935CB 04C26F0 01E01GP 01E01GP 03B28F0 03E20

0.102 g 0.098 g 0.103 g 9.798 g 0.097 g 0.901 g 0.396 g 1.005 g 0.052 g 0.403 g 5 druppels 0.097 g 0.101 g 4.899 g 18.86 g

IN PROCESS-CONTROLES: 1) * Juiste grondstoffen? Ja * Correct afgewogen? (zie*) * Homogeen poedermengsel? Ja 2) * Juiste grondstoffen? Ja * Correct afgewogen? (zie *) * Homogeen poedermengsel? Ja 3) * Juiste grondstof? Ja * Geen klonters in de zinkoxide? Ok * Correct afgewogen? (zie *) * Zinkoxide goed bevochtigd? Ja 4) * Homogeen poedermengsel? Ja 5) * Juiste grondstof? Ja * Correct afgewogen? (zie *) * Menthol fijn gewreven? Ja 6) * Juiste grondstof? Ja * Correct afgewogen? (zie*) * Temperatuur niet te hoog? 38°C Ok 7) * Homogeen mengsel zonder klonters? Ok

1)Bereiding van de 3 verschillende trituraties: Zeef de mannitol met zeef 180. Weeg alle grondstoffen af en meng deze allemaal in een mortier volgens de mengregels tot er een homogeen mengsel verkregen wordt. 2) Weeg van de 1/100 triamcinolone acetonide trituratie en van de 1/50 butylhydroxytolueen trituratie 0.1 g af. Weeg 0.4 g lidocaïne hydrochloride en 0.4 g aerosil af en verwerk dit volgens de mengregels tot een homogeen geheel. 3) Zeef de zinkoxide door zeef nummer 180 en weeg hiervan 1 g af. Bevochtig dit poeder met 5 druppels arlacel C. 4) Voeg het zinkoxidemengsel volgens de mengregels toe aan het poedermengsel in de andere mortier. (= mengsel 1) 5) Weeg 0.05 g menthol af en verwrijf dit in een andere mortier tot een fijn poeder. 6) Weeg 18.85 g Witepsol W45 af in een metalen zetpilpan en verwarm op een zacht vuur tot het geheel gesmolten is (niet hoger dan 40°C). 7) Voeg 1/3 van de gesmolten massa toe aan mengsel 1, werk snel zodat deze massa niet de kans krijgt om te stollen. Breng het mengsel uit de mortier opnieuw over in de metalen zetpilpan en vermeng met de rest van de

16

8) * Homogeen mengsel zonder klonters? Ok * Temperatuur? Ok 34 °C (menthol toevoegen) 33 °C (zetpillen gieten) 9) Verwijder de overmaat zetpilmassa van zodra deze half gestold is. Zet de 9) * Overmaat aan suppomassa verwijderd? Ok zetpilvorm 10 minuten in de koelkast en verwijder nadien de zetpillen uit de vorm. gesmolten zetpilmassa tot er een homogeen geheel verkregen wordt. 8) Laat de zetpilmassa afkoelen tot 33.5 à 34.5 °C en voeg de fijn gewreven menthol toe aan de zetpilmassa. Meng tot er een homogeen geheel verkregen wordt en laat verder afkoelen tot 32.5 à 33.5 °C. Giet de zetpillen. BEWARING: Op een droge plaats, in een kartonnen doosje. Niet blootstellen aan een temperatuur hoger dan 25 °C. HOUDBAARHEID: De zetpillen bestaan uitsluitend uit vetmassa, maar door de aanwezigheid van menthol, een vluchtig product, wordt de houdbaarheidstermijn van de zetpillen beperkt tot 6 maanden. CONTROLE EINDPRODUKT: Uiterlijk: Witte, harde, glanzende zetpillen zonder barsten. De actieve bestanddelen zijn niet uitgezakt. Stabiliteit: Na 2 weken bewaren zijn de zetpillen nog altijd stabiel. Organoleptische eigenschappen: goede consistentie, smelten bij lichaamstemperatuur. EINDBEOORDELING: Aanvaardbare bereiding OPMERKINGEN: - Wit etiket inwendig gebruik + doodshoofd - Volwassenen mogen zowel 's morgens als 's avonds één zetpil inbrengen, bij voorkeur na de ontlasting.

17

Information

Microsoft Word - verslag loco.doc

17 pages

Report File (DMCA)

Our content is added by our users. We aim to remove reported files within 1 working day. Please use this link to notify us:

Report this file as copyright or inappropriate

349366


You might also be interested in

BETA
Microsoft Word - verslag loco.doc