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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Amiloide A4, taupatías, alfa-sinucleinopatías y prionopatías

Isidro Ferrer

Unidad de Neuropatología. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Príncipes de España. Universidad de Barcelona, Campus de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat.

Tabla 1. Expresión anormal de proteínas en enfermedades neurodegenerativas humanas Amiloide A4: enfermedad de Alzheimer (·) (F) tau fosforilado: taupatías (K) (F) Enfermedad de Alzheimer Síndrome de Down Enfermedad de Pick Parálisis supranuclear progresiva Degeneración corticobasal Enfermedad de los granos argirófilos Demencia ligada al cromosoma 17 -sinucleína: -sinucleinopatías (K) (·) (F) Enfermedad de Parkinson, tipo cuerpos de Lewy Demencia con cuerpos de Lewy (enfermedad de cuerpos de Lewy difusa) Atrofia multisistémica, incluyendo atrofia olivopontocerebelosa, degeneración estriatonígrica y síndrome de Shy-Drager Proteína priónica (PrP): prionopatías (·) (F) Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Insomnio fatal familiar Síndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker y otras prionopatías hereditarias ABri: demencia familiar británica (·) (F) Neuroserpina: encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (K) (F) Enfermedades con repeticiones de tripletes CAG (T) (F) Huntingtina: enfermedad de Huntington Ataxina 1: ataxia espinocerebelosa tipo 1 Ataxina 3: enfermedad de Machado-Joseph Atrophin 1: atrofia dentato-rubro-pálido-luisana Acumulación de neurofilamentos y ubicuitina: varias enfermedades, por ejemplo: Esclerosis lateral amiotrófica (K) (F)

El estudio de las demencias se ha convertido en pocos años en un tema complejo.

Se conocen con mucho mayor detalle las alteraciones celulares y moleculares de enfermedades antiguas y han aparecido enfermedades nuevas cuyos perfiles clínicos, neuropatológicos, bioquímicos y genéticos se han ido delimitando en relativamente poco tiempo. Muchas enfermedades neurodegenerativas, y entre ellas las que cursan con demencia, están relacionadas con alteraciones proteicas que determinan la acumulación de formas anormales de estas proteínas en el espacio extracelular o en el interior del citoplasma de las neuronas y de las células gliales. Algunas enfermedades del sistema nervioso central que presentan modificaciones específicas de determinadas proteínas se indican en la tabla 1. En esta revisión se resumen, en forma de cuadros esquemáticos, los aspectos clínicos, neuropatológicos y genéticos diferenciales de algunas de estas enfermedades que cursan o pueden cursar con deterioro intelectual y demencia.

(·): productos amiloidogénicos. (K): inclusiones intracitoplásmicas neuronales y gliales. (T): inclusiones intranucleares. (F): casos familiares relacionados con anomalías genéticas determinadas.

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Enfermedad de Alzheimer

Manifestaciones clínicas. Pérdida de memoria, síndrome de afasia, apraxia, agnosia, demencia. Claves neuropatológicas. Degeneración neurofibrilar, hilillos en el neurópilo (depósitos de proteína tau fosforilada en las neuronas), depósitos de amiloide A4 en placas seniles (placas difusas y placas seniles) y en las paredes de los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía amiloidea). Predominio de lesiones en arquicorteza, paleocorteza y neocorteza, pero también en el diencéfalo y en el tronco del encéfalo. Criterios diagnósticos. CERAD, estadios de Braak y Braak según la distribución de la degeneración neurofibrilar. Formas comunes. Inicio > 60 años, asociadas a presencia de alelo ApoE-4. Formas familiares (10 %). Inicio precoz (< 60 años), asociadas a mutaciones en el gen del precursor del amiloide (APP) en el cromosoma 21, en el gen de la presenilina 1 (PS1) en el cromosoma 14, o en el gen de la presenilina 2 (PS2) en el cromosoma 1.

Enfermedad de Alzheimer. Degeneración neurofibrilar con tinción de plata y bajo microscopia electrónica. Las flechas señalan las acumulaciones de fibrillas argirófilas en el citoplasma.

Enfermedad de Alzheimer. Placas seniles con tinción de plata y con inmunohistoquímica para poner de manifiesto amiloide A4.

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Amiloide A4, taupatías, alfa-sinucleinopatías y prionopatías

Enfermedad de Pick

Manifestaciones clínicas. Trastornos de la personalidad y del comportamiento, desinhibición, deterioro del lenguaje, pérdida de memoria y de funciones intelectuales. Claves neuropatológicas. Atrofia frontotemporal grave. Predominio de afectación cortical con neuronas balonadas y cuerpos de Pick, particularmente importantes en el complejo del hipocampo incluyendo la fascia dentada. Cuerpos de Pick: redondos, inmunorreactivos para la proteína tau fosforilada, filamentos fosforilados y ubicuitina. Células gliales inmunorreactivas para tau fosforilada. Formas familiares. Son raras.

Enfermedad de Pick. Atrofia cerebral frontal y temporal muy grave.

Cuerpos de Pick en la circunvolución dentada (flechas) teñidos con anticuerpos frente a neurofilamentos fosforilados y frente a proteína tau.

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Parálisis supranuclear progresiva

Manifestaciones clínicas. Bradicinesia, rigidez axial, trastorno de la marcha, inestabilidad postural, oftalmoplejía supranuclear vertical, disartria, disfagia, deterioro cognitivo. Claves neuropatológicas. Degeneración neurofibrilar e hilillos en el neurópilo (depósito de proteína tau fosforilada en las neuronas). Predominio en el tronco del encéfalo y diencéfalo. Inclusiones gliales inmunorreactivas para tau fosforilada en astrocitos y oligodendrocitos. Formas familiares. Son raras.

Parálisis supranuclear progresiva. Diferentes aspectos de neuronas con acumulaciones de proteína tau fosforilada. A-C: locus coeruleus, D: hipocampo.

Parálisis supranuclear progresiva. Depósitos de proteína tau en astrocitos.

Degeneración corticobasal

Manifestaciones clínicas. Rigidez y movimientos involuntarios de carácter asimétrico, mioclonias, apraxia, fenómeno de la mano extraña, parálisis supranuclear, deterioro cognitivo. Claves neuropatológicas. Neuronas acromáticas, balonadas, con acumulaciones de neurofilamentos, en la corteza cerebral. Depósitos de proteínas tau fosforiladas en las neuronas del diencéfalo y, en menor proporción, en el tronco del encéfalo. Depósitos de tau en células gliales: astrocitos (placas astrocitarias) y en células oligodendrogliales.

Degeneración corticobasal. Neuronas acromáticas en la corteza cerebral teñidas con hematoxilina y eosina o con anticuerpos frente a neurofilamentos fosforilados.

Depósitos de proteína tau en astrocitos que configuran placas astrocitarias (A) o acumulaciones densas en el interior del citoplasma (B).

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Demencia frontotemporal y demencia frontotemporal con amiotrofia

Manifestaciones clínicas. Cambios de la personalidad y del comportamiento, desinhibición o retracción, pérdida de lenguaje, deterioro cognitivo. Trastorno extrapiramidal en algunos pacientes. Se encuentra atrofia muscular en la variante con amiotrofia. Claves neuropatológicas. Pérdida neuronal y espongiosis en las capas superiores de la corteza cerebral frontal y temporal. Discretos depósitos inmunorreactivos para ubicuitina en neuronas de la corteza cerebral, circunvolución dentada y tronco del encéfalo, especialmente en formas con amiotrofia. Formas familiares. En un 10 %; es preciso descartar formas ligadas al cromosoma 17.

Demencia frontotemporal. Pérdida neuronal y espongiosis de las capas superiores de la corteza cerebral frontal.

Demencia frontotemporal. Discretos depósitos inmunorreactivos para ubicuitina en la corteza cerebral y en la circunvolución dentada.

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Síndromes con demencia ligados al cromosoma 17

Formas familiares de demencia frontotemporal con depósitos variables de proteínas tau fosforiladas en las neuronas y células gliales.

Enfermedad de Huntington

Manifestaciones clínicas. Movimientos involuntarios de tipo coreico o coreoatetósico, trastorno del equilibrio, disartria, rigidez, irritabilidad, deterioro cognitivo. Claves neuropatológicas. Atrofia del caudado y del putamen, atrofia cortical. Pérdida de neuronas medianas en núcleos estriados y astrocitosis reactiva. Inclusiones intranucleares inmunorreactivas para ubicuitina en las neuronas de las zonas afectadas. Herencia. Repeticiones de tripletes CAG (normal, entre 11 y 30; EH, entre 36 y 120) en el gen de la huntingtina localizado en el cromosoma 4p16.3.

Demencia con cuerpos de Lewy

Manifestaciones clínicas. Parkinsonismo, alucinaciones, curso fluctuante, deterioro intelectual, demencia. Claves neuropatológicas. Cuerpos de Lewy en las mismas regiones que en la enfermedad de Parkinson (sustancia negra pars compacta, locus coeruleus, núcleos del tronco del encéfalo, núcleos de prosencéfalo anterior, hipotálamo), junto a cuerpos de Lewy corticales y neuritas distróficas, todos ellos inmunorreactivos para ubicuitina y -sinucleína. Localizaciones principales de cuerpos de Lewy de tipo cortical: corteza temporal profunda, incluyendo paleocórtex, circunvolución del cíngulo y amígdala. Puede haber gran número de placas seniles y presencia de degeneración neurofibrilar en la "forma común" de enfermedad de cuerpos de Lewy difusa. Estas lesiones asociadas no se encuentran en la "forma pura" de la enfermedad.

Demencia con cuerpos de Lewy. Típicos cuerpos de Lewy en la sustancia negra teñidos con un anticuerpo frente a -sinucleína, y cuerpos de Lewy corticales teñidos con un anticuerpo frente a ubicuitina.

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Amiloide A4, taupatías, alfa-sinucleinopatías y prionopatías

Atrofia multisistémica

Manifestaciones clínicas. Variantes olivopontocerebelosa, pálido-nígrica y neurovegetativa de tipo Shy-Drager. Claves neuropatológicas. Además de la atrofia sistémica particular para cada variante: inclusiones gliales en células oligodendrogliales del tronco del encéfalo, cerebelo y sustancia blanca de los hemisferios cerebrales y neuronales, junto a neuritas distróficas, todas ellas inmunorreactivas para ubicuitina y -sinucleína.

Atrofia multisistémica que muestra inclusiones inmunorreactivas para ubicuitina en células gliales de la médula espinal y del tronco del encéfalo.

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Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Manifestaciones clínicas. Evolución rápida, deterioro de la marcha, alucinaciones, mioclonías, demencia. Complejos periódicos punta/onda en el estudio EEG. Examen positivo de proteína 14.3.3. Claves neuropatológicas. Además de la pérdida neuronal y astrocitosis reactiva: degeneración espongiforme (microespongiosis confluente del neurópilo) y depósitos de proteína PrP resistente a proteasa, de tipo sináptico o en placa. Formas familiares. Incidencia de un 10 %. Además, existen prionopatías familiares de tipo GerstmannSträussler-Scheinker y el insomnio fatal familiar. Todas ellas están asociadas a mutaciones del gen que codifica la PrP.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Corteza cerebral con microespongiosis confluente y pérdida neuronal, junto a marcada proliferación astrocitaria puesta de manifiesto, esta última, con anticuerpos frente a la proteína glial fibrilar acídica.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Depósitos de proteína PrP resistente a proteasa en la corteza frontal y en la región parahipocámpica.

Bibliografía

The molecular and genettic basis of neurological diseases. Editors RN Rosenberg, SB Prusiner, S DiMauro, RL Barchi, Butterworth-Heinemann, Boston, Oxford, Johannesburg, Melbourne, New Delhi, Singapore, 1997. Greenfield's Neuropathology, sixth edition. Editors DI Graham, PL Lantos, Arnold, London, Sydney, Auckland, 1997. Neuropathology of dementing disorders. Editor WR Markesberry, Arnol, London, New York, Sydney, Aucklan, 1998. Non-Alzheimer degenerative dementias. Brain Pathology 1998; 8. Tau and synuclein in neuropathology. Brain Pathology 1999; 9. Cerebral Cortex vol. 14, Neurodegenerative and agerelated changes in structure and function of cerebral cortex. Series editors EG Jones, A Peters, Plenum Publishers, New York, Boston, Dordrecht, London Moscow, 1999.

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