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Anticuerpos monoclonales

Muromonab-CD3 fue el primer anticuerpo monoclonal que se utilizó en t asplante e inicialmente se pensaba r que era la "bala mágica" de la inmunosupresión.

Anticuerpos monoclonales como concepto terapéutico en trasplante

Desde principios de los años 80,se han desarrollado una serie de anticuerpos monoclonales dirigidos contra varios procesos de la activación de los linfocitos T. La mayoría están dirigidos a los receptores celulares de superficie, tales como el complejo TCR/CD3, los receptores de citoquinas (ej. anti-IL-2R) o las moléculas de adhesión. Los anticuerpos monoclonales se han investigado experimentalmente, obteniéndose resultados variables, en terapia de inducción para la prevención del rechazo agudo, y en terapia de rescate para el tratamiento de los episodios de rechazo agudo resistente a esteroides. Muromonab-CD3 fue el primer anticuerpo monoclonal que se utilizó en trasplante e inicialmente se pensaba que era la "bala mágica" de la inmunosupresión. Es un anticuerpo anti-CD3 monoclonal murino, con eficacia demostrada para retrasar el rechazo en el período postrasplante inicial e invertir los episodios de rechazo agudo, incluso en pacientes que no responden a esteroides a dosis altas y ALGs policlonales (Abramowicz et al. 1992; Abramowicz & Goldman 1995; De Mattos & Norman 1993; Norman et al. 1993). Sin embargo, el coste y los efectos secundarios asociados con muromonab-CD3 llevaron a muchos centros de trasplantes a restringir su uso a terapia para pacientes en los que los episodios de rechazo no se habían podido revertir con corticosteroides. Además, los análisis simultáneos de los datos de pacientes sometidos a trasplante renal,incluidos en ensayos prospectivos, randomizados, de Bélgica y EE.UU, mostraron que, en comparación con ciclosporina, la terapia de inducción con muromonab-CD3 no mejora la supervivencia del injerto a largo plazo en receptores de injertos renales de cadáveres, que presentaban un riesgo bajo de experimentar rechazo (tiempo de isquemia fría < 24 horas y/o <2 rechazos por incompatibilidad HLA-DR); sin embargo, existen indicios que sugieren que la terapia de inducción con muromonab-CD3 mejora los resultados en pacientes de riesgo alto (Abramowicz et al. 1995). Además, puede existir un antagonismo inmunológico entre muromonab-CD3 y ciclosporina, que puede limitar la eficacia de una combinación de estos agentes (Abramowicz & Goldman 1995). Desafortunadamente, el uso de muromonab-CD3 está asociado con efectos secundarios producidos por la liberación de citoquina (Kreis 1993; Abramowicz & Goldman 1995). Los efectos secundarios más frecuentes experimentados después de la inyección inicial son fiebre, escalofríos, cefalea, mialgia, náuseas, vómitos y diarrea. Raras veces se manifiestan efectos secundarios graves, tales como edema pulmonar, encefalopatía, meningitis aséptica, convulsiones y trombosis de los vasos del injerto. La inmunosupresión no selectiva producida por muromonab-CD3, también da lugar a una incidencia alta de infecciones oportunistas y linfomas (Abramowicz & Goldman 1995). Un agente inmunosupresor ideal estaría dirigido selectivamente a los linfocitos T destinados a participar en la reacción inmune al antígeno del donante. Puesto que Tac es selectivo

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Anticuerpos monoclonales

para las células T activadas, un anticuerpo monoclonal que inactivase selectivamente estas células inhibiría las respuestas inmunes incipientes o en curso, sin suprimir la inmunidad natural o la capacidad para producir una respuesta inmune específica a un antígeno nuevo, una vez completada la terapia anti-TAC. Además, TAC no tiene función señalizadora, de manera que un anticuerpo anti-TAC no debería dar lugar a los efectos secundarios graves asociados con la liberación de citoquina producida por la terapia con el anticuerpo monoclonal TCR/CD3.

Limitaciones de los anticuerpos monoclonales murinos como opción terapéutica en trasplante

Se han desarrollado diversos anticuerpos monoclonales contra el IL-2R de alta afinidad; son específicos de diferentes epítopes presentes en la cadena (CD25, Tac). Aunque estudios experimentales en animales demostraron que algunos de estos anti-IL-2R murinos eran eficaces, los resultados obtenidos en pacientes han sido variables y, en algunos casos, decepcionantes (Amlot 1995). · El anti-TAC murino (MAT) es un anticuerpo monoclonal IgG2a de ratón, que reconoce la proteína Tac IL-2R e inhibe las respuestas biológicas mediadas por IL-2 de las células linfoides activadas. En un ensayo clínico randomizado, 40 pacientes recibieron MAT en combinación con una terapia inmunosupresora triple. Este ensayo demostró una reducción de los episodios de rechazo prematuro del aloinjerto renal en receptores de aloinjertos renales de donantes fallecidos y los primeros episodios de rechazo posteriores, pero no demostró una mejora de la supervivencia del injerto o del paciente (Kirkman et al. 1989; 1991). La eficacia de MAT estuvo limitada por su inmunogenicidad; se desarrollaron anticuerpos anti-ratón humanos (HAMAs) en 7 de los 10 pacientes estudiados. Zenapax® (daclizumab) se derivó de este anticuerpo murino. · 33B3.1 es un anticuerpo monoclonal IgG2a de rata que bloquea la unión de IL-2 al IL2R. En un ensayo clínico randomizado inicial, se comunicó que 33B3.1 era tan eficaz como ATG para prevenir el rechazo del aloinjerto renal (la tasa de rechazo agudo fue, aproximadamente, del 30%) y dio lugar a menos infecciones y efectos secundarios (Soulillou et al. 1990). Sin embargo, estudios subsiguientes han demostrado que ATG tenía una eficacia superior a 33B3.1 (Cantarovich et al. 1994; Hourmant et al. 1994). Cantarovich et al. (1994) estudiaron 40 pacientes sometidos a trasplante primario cadavérico o renal y pancreático combinado, que se randomizaron para recibir 33B3.1 o ATG, así como azatioprina, corticosteroides a dosis bajas y ciclosporina. Este estudio mostró que,aunque la incidencia de rechazo no difirió significativamente en el primer, segundo y tercer mes del período postoperatorio, el número total de pacientes tratados con 33B3.1 que experimentaron rechazo durante el período de seguimiento fue significativamente más alto que el observado en el grupo que recibió ATG (p<0,02). El mismo grupo estudió pacientes sometidos a un segundo trasplante renal. Ningún paciente experimentó episodios de rechazo celular durante los 10 días de tratamiento con ATG, mientras que el 50% de los episodios se manifestaron durante la terapia con 33B3.1 (media del comienzo: 8 días) (Hourmant et al. 1994). Además, el mismo estudio mostró que el rechazo del injerto se producía antes en el grupo de pacientes tratados con el anticuerpo monoclonal: 39 días en el grupo que recibió ATG, en comparación con 29 días en el grupo tratado con el anticuerpo monoclonal. · Leukotac® (inolimomab o BT563) es un anticuerpo monoclonal murino dirigido contra el IL-2R para el tratamiento de la EICH aguda resistente a esteroides y la prevención del rechazo en trasplante hepático, cardíaco y renal.

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Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales mencionados anteriormente parecen estar desprovistos de efectos secundarios significativos y no producen un aumento de las complicaciones infecciosas.

Se han desarrollado diversos anticuerpos monoclonales conta el IL-2R r de alta afinidad; son específicos de dif rentes epítopes presentes e en la cadena a (CD25, Tac). Aunque estudios e xperimentales en animales demostraron que algunos de estos anti-IL-2R murinos eran eficaces, los resultados o btenidos en pacientes han sido variables y, en algunos casos,decepcionantes (Amlot 1995).

En resumen, los anticuerpos monoclonales que se han utilizado en trasplante están limitados por su diseño; las limitaciones terapéuticas parecen deberse al hecho de que los anticuerpos son de origen murino o porque no están dirigidos contra un antígeno apropiado. Las consecuencias de estas limitaciones del diseño son: · Los anticuerpos monoclonales murinos son inmunogénicos; es decir, se producen HAMAs, normalmente durante el primer mes de tratamiento. Los HAMAs neutralizan los efectos del anticuerpo monoclonal, disminuyendo sus niveles en el suero, limitando la duración de la terapia y la posibilidad de volverlos a utilizar y aumentando el potencial de reacciones alérgicas. · La interacción entre los anticuerpos monoclonales murinos y los mecanismos efectores del huésped, tales como la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) y la fijación del complemento es ineficiente; es decir, los anticuerpos monoclonales del ratón son agentes citocidas ineficaces contra las células humanas. · Los anticuerpos monoclonales murinos tienen una vida media sérica corta en humanos. · A consecuencia de la selección inadecuada del antígeno diana, muromonab-CD3 tiene una serie de efectos secundarios a corto y largo plazo; por ejemplo, está asociado con efectos secundarios graves debido a la lisis y activación de las células T y la liberación de citoquina, una incidencia alta de inf ecciones oportunistas (especialmente infecciones por CMV) y un aumento del riesgo de que se desarrolle enfermedad linfoproliferativa. · Muromonab-CD3 produce la unión del antígeno CD3, que está presente en todas las células T maduras, proporcionando, por consiguiente, una inmunosupresión no específica; esto hace que el paciente sea propenso a desarrollar infecciones oportunistas.

Mejoras en el diseño de los anticuerpos monoclonales

Con el fin de superar algunos de los problemas asociados con los anticuerpos monoclonales murinos, especialmente la inmunogenicidad, se están creando anticuerpos monoclonales murinos nuevos mediante ingeniera genética, en forma de anticuerpos monoclonales quiméricos o humanizados (Figura 5).

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Anticuerpos monoclonales

La creación de anticuerpos mediante esta técnica está facilitada por la disposición molecular de los dominios de las proteínas del anticuerpo: los dominios variables (V) pesados y lig eros son responsables de la unión al antígeno y los dominios constantes (C) de la unión a las funciones efectoras.

Anticuerpos monoclonales quiméricos

Los anticuerpos monoclonales quiméricos están compuestos por regiones constantes (C) humanas y regiones variables (V) de cadenas pesadas y ligeras de ratón (Morrison et al.1984). Por consiguiente,un anticuerpo quimérico mantiene la especificidad por la unión del anticuerpo de ratón original, pero contiene menos secuencias de aminoácidos extrañas para el sistema inmunológico humano. Sin embargo, puesto que los anticuerpos quiméricos conservan toda la región V del ratón, pueden seguir siendo inmunogénicos; esta característica limita su eficacia y acorta su vida media sérica, reduciendo su potencial de uso repetido (Bruggeman et al. 1989). Con respecto a los efectos adversos, en ensayos de fase II realizados con el anticuerpo monoclonal anti-CD25 Simulect® (basiliximab), se ha comunicado un aumento de la incidencia de linfomas (Amlot et al. 1995).

Anticuerpos monoclonales humanizados

Los anticuerpos monoclonales humanizados (ej. Zenapax®), conservan sólo los componentes mínimos necesarios del anticuerpo de ratón; éstas son las CDRs que se incorporan a un anticuerpo humano; es decir, sólo el lugar de unión al antígeno se combina con la estructura de la región V humana y las secuencias de la región C humana. Estos anticuerpos monoclonales conservan la capacidad para reconocer secuencias diana, pero son menos inmunogénicos que los anticuerpos de ratón o quiméricos (de ratón/humanos). Estas características del diseño mejoran las propiedades farmacocinéticas del anticuerpo y reducen su inmunogenicidad, lo que permite prolongar el período de tratamiento y admi20

nistrar tratamientos repetidos.La vida media sérica larga de estos anticuerpos monoclonales implica que se puedan manipular como una proteína endógena.

Zenapax®: un anticuerpo monoclonal diseñado a medida

Zenapax® se considera un fármaco inmunosupresor diseñado racionalmente, porque se desarrolló específicamente para superar los defectos del anticuerpo monoclonal MAT. Zenapax® es una versión humanizada, creada mediante ingeniera genética, de MAT (Uchiyama et al. 1981). Zenapax® conserva las CDR murinas, pero casi todo el resto de la molécula está elaborada a partir de IgG1 humano. El anti-TAC humanizado (Zenapax®; daclizumab; HAT) tiene una vida media circulante más larga, inmunogenicidad reducida y una actividad citotóxica in vitro dependiente del anticuerpo elevada, en comparación con MAT.

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