Read Kevatkoulutus2011-AnnePinomakiUuttaantikoagulaatiosta.pdf text version

Uutta antikoagulaatiosta: onko marevan mennyttä ?

Anne Pinomäki, LL Osastonlääkäri Hyytymishäiriöyksikkö BioChem 24.3.2011

Johdanto

· Yli 2 % väestöstä antikoagulaatiohoidon piirissä

­ Useamman viime vuoden ajan käyttö on lisääntynyt 10 %/vuosi ­ Varfariinin haittavaikutukset yleisiä

· Verenvuotoja esiintyy 1-6 %/vuosi

· Antikoagulaatiohoidon uudet vaihtoehdot ­ Trombiinin ja hyytymistekijä Xa:n esto ­ Dabigatraani (DTI) ­ Rivaroksabaani (FXaI)

Vuotuinen tukosilmaantuvuus/1000 henkeä

· · · · · SLT KE/kuolemat Sydäninfarkti/kuolemat Aivoinfarkti/kuolemat yhteensä 1.6 1.4/0.9 6.0/3.0 6.0/4.0 15.0/8.0

· Syövät/syöpäkuolemat

5.4/2.2

Iän vaikutus tukossairauteen

Vuosittainen ilmaantuvuus/ 1000

Naiset 12 9

Miehet

12.04

4.53

6

3 0 <19 20­39 40­59 60­74 >74 Ikä

0.02 0.58 1.05

Thromb Haemost 2000;83:657-60

Antikoagulaation aiheet ja vastaaiheet

· AIHEET · Systeemisen tromboembolian hoito ja esto

­ Eteisvärinä, CHADS-luokka >1 ­ Laskimotukos ja keuhkoembolia ­ Sinus-, porta-, mesenteriaalitrombi ­ Suuri sydäninfarkti ­ Vaikea sydänvika ja pieni EF ­ Operaatiot ­ Raskaus

· Sydämen mekaaninen tekoläppä

· VASTA-AIHEET · Verenvuototauti tai ­taipumus · Aikaisempi vakava verenvuoto: aivo-, retroperitoneaalivuoto, portahypertensio · Kontrolloimaton hypertensio · Infektiivinen endokardiitti · Vaikea anemia, trombosytopenia · Maksan vaikea vajaatoiminta · Munuaisten vaikea vajaatoiminta · Amyloidoosi tai muu kudosdefekti · Verisuonimalformaatiot · Aivometastaasit

Vuotokomplikaatiot lisääntymässä

· ICH sairaalahoidot yhden vuoden 1998-1999 aikana Cincinnatissa · Vuotuinen ICH ilmaantuvuus lisääntyi 16.5 -> 24.6/ 100 000 · Varfariiniin liittynyt ICH ilmaantuvuus lisääntyi 0.8 -> 4.4/ 100 000 · Yli 80 -vuotiailla 2.5 -> 45.9/ 100 000

­ Flaherty et al. The increasing incidence of anticoagulationassociated intracerebral hemorrhage. Neurology 2007;68:116121.

Bleeding risk index I

· · · · · · · 1. Ikä >65 v 2. Aikaisempi aivohalvaus 3. Aikaisempi GI vuoto 4. Hiljattainen (<1-3 kk) AMI ja sydämen vajaatoiminta 5. Hematokriitti < 30% 6. Huonontunut munuaisfunktio (GFR < 30 ml/min) 7. Diabetes mellitus

· 1 piste kustakin ­ 0 VÄHÄINEN RISKI ­ 1-2 KOHTALAINEN ­ 3-4 SUURI · Aspinall et al for Wells. Bleeding risk index in an anticoagulation clinic ­assessment by indication and implications for care, J Gen Intern Med 2005;20:1008

Bleeding risk index II

· %/potilasvuotta varfariinin käyttöä RISKI-INDEKSI · PIENI · KOHTALAINEN · SUURI VUODOT 0.8 2.5 10.6

· Useamman vaaratekijän samanaikainen esiintyminen potetentoi vuotoriskin

Antikoagulaation kehitys

LMWH vs UFH Uudet Jorpes I satunnaisettu vs Hepariinin tutkimus vanhat AK -kliininen 1985 2000 käyttö Link LMWH 1993 1937 Varfariini 1970 UFH:n painon1948 mukainen annostus

McLean Haas 1926 1960 1916 Iilimadot ja Hepariini ensimmäinen AK hoito keuhkoemboliaan

dialyysi

1986 UFH:n intensiteetin merkitys Enoksapariini SLT:n kotihoito 1998

UFH, fraktioimaton hepariini; LMWH, pienimolekyylinen hepariini

Vihdoin uutta tilalle ?

Antikoagulantin optimiominaisuudet olisivat...

· · · · Hyvä tehon ja turvallisuuden profiili Suun kautta annostelu Ennustettava vaste Ei muun lääkityksen tai ruokailun aiheuttamia vastemuutoksia · Ei tarvetta laboratorioseurannalle · Antidootti · Kustannushyödyllisyys

Uudet peroraaliset antikoagulantit

Koagulaation vaiheet Initiaatio

Hyytymistekijät TF/FVIIa

IX

X Propagaatio IXa VIIIa DXaI, suorat Xa FXa inhibiittorit Va II DTI, suorat trombiinin estäjät IIa fibriini

Trombiinin aktiivisuus fibrinogeeni

Uusi lääke antikoagulanttimarkkinoille

· Ortopedia:tromboosiprofylaksi ­ elektiivinen lonkka- ja polviproteesi Eteisvärinä SLT ja KE Sepelvaltimotautikohtaus

· · ·

Meta-analyysi vs enoksapariini Polven ja lonkan tekonivelleikkaus

· DABIGATRAANI · 4 tutkimusta, n=4128

­ Annos 150 tai 220 mg ­ VTE tai kuolema 3.4 % vs 3.7%/4 viikkoa ­ VTE riski sama 0.93 ­ Vakavat verenvuodot 1.5 % vs 1.3% ­ Sama vuotoriski

· Patel et al. Chest 2008

· RIVAROKSABAANI · 3 tutkimusta, n= 9581

­ Annos 10 mg ­ VTE tai kuolema 0.6 vs 1.3% /4 viikkoa ­ VTE riski 0.44 ­ Vakavat verenvuodot 0.3% vs 0.2% ? ­ Sama vuotoriski

· Turpie et al. Chest 2008

Dabigatraani vs Rivaroksabaani tromboosiprofylaksiassa

· DABIGATRAANI · Kerran päivässä, 1-4 t operaatiosta · FK ja FD varioivat jkv yksilöllisesti, T ½ 12-17 t · Pieni hyötyosuus po (7%) · Nopeahko vaikutuksen alku · Annos: ­ Pop: 110 tai 75 mg (>75 v) ­ jatko: 220 mg ja 150mg (>75 v) · Eliminaatio: munuaiset (80 %) · RIVAROKSABAANI · Kerran päivässä, 6-10 t operaatiosta · FK ja FD varioivat iän myötä, T ½ 5-13 t (iäkkäät) · Suuri hyötyosuus po (60%) · Nopea vaikutuksen alku · Vakioannos: ­ 10 mg

· Eliminaatio: munuaiset 66%, sappi 28%

Dabigatraani eteksilaatti PradaxaR

· Faasi III tutkimukset ortopediassa (10/2007) · Pitkäaikaisseuranta flimmerissä (julkaistu 30.8.2009)

· SLT/KE akuuttihoidon tulokset (julkaistu 12/09)

Suora trombiinin estäjä (Direct Thrombin Inhibitor, DTIs)

­Ennustettava ja toistettavissa oleva vaikutus ­Suuri trombiinispesifisyys ­Estää vapaata ja hyytymään sitoutunutta trombiinia ­ Reversiibeli, dissosioituu ja säästää trombiinia primaarihemostaasiin

Dabigatraanieteksilaatti

Dabigatraani eteksilaatti, PradaxaR

· Nopea imeytyminen po · Muuntuu dabigatraaniksi esteraasin välityksellä (0.5-2h) · Pieni hyötyosuus (6.5%) · Sitoutuu 25% plasman proteiineihin · T ½ 12-17 t · Pääasiassa renaalinen eritys (80%) · Ei antidoottia (dialyysi) · Ei interaktiota ruoka- tai lääkeaineiden kanssa (kinidiini, amiodaroni) · Ei vuorovaikutusta CYP450 järjestelmään

dabigatraani

trombiinin aktiivinen tasku

trombiini

CHADS2 ­luokitus flimmerissä aivohalvauksen riskitekijät

· · · · · Sydän vajaatoiminta Hypertensio Ikä 75 v tai yli Diabetes Aiempi TIA tai aivohalvaus · · · · · 1 1 1 1 2

Vuotuinen aivohalvausriski

CHADS2 Score 0 1 2 3

Stroke Risk %

1.9 2.8 4.0 5.9

95% CI

1.2­3.0 2.0­3.8 3.1­5.1 4.6­7.3

4

5 6

8.5

12.5 18.2

6.3­11.1

8.2­17.5 10.5­27.4

Dabigatraanin poissulkukriteerit

­ Suuri kirurginen tp < 1 kk ­ Suunniteltu kirurgia 3 kk kuluessa ­ ICH, intraokulaarispinaali-, retroperitoneaali, atraumaattinen nivelvuoto ­ GI vuoto < 1 v ­ Ulcus < 1 kk ­ Vuototaipumus ­ Muu AK:n indikaatio ­ Fibrinolyyttinen hoito <48 t ­ Kontrolloimaton hypertensio (180/100 mmHg) ­ Tuore maligniteetti /sädehoito < 6 kk ­ Munuaisten vaikea vajaatoiminta <30 ml/min) ­ Infektiivinen endokardiitti ­ Aktiivi maksasairaus ­ Anemia tai trombosytopenia < 100

In all groups 40% had ASA 100 mg

RE-COVER- TUTKIMUS: SLT/KE

· Akuutti SLT tai KE 1274 potilasta, keski-ikä 56 v · Dabigatraani 150 mg 1x2 vs varfariini INR 2-3 satunnaistettu, sokkoutettu "non inferiority" ­ tutkimus · Alkuun 9 pv ajan pelkkä LMWH · 6 kk seuranta: uusi tromboosi, kuolema, verenvuodot, maksatoksisuus

­ Schulman S et al. Dabigatran vesus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism, NEJM, 2009;361:1-11

RE-COVER

DABIGATRAANI (n=1273) VARFARIINI (n=1266)

· · · ·

Aiempia tukoksia: 74.3% SLT: 69.1% Uusivat tukokset: 2.4% Vakavat verenvuodot: 1.6% · Kaikki verenvuodot: 16.1% · Lääkkeen keskeytys: 9.0%

­ Dyspepsia 3.1%

· · · ·

74.6% 68.6% 2.1% 1.9%

· 21.9%

· 6.8%* p= 0.05

­ 0.7%

Rivaroksabaani, DXaI XareltoR

5-chloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl) phenyl]oxazolidin-5-yl]methyl} thiophene-2-carboxamide

Rivaroksabaani, XareltoR

O

· · · · ·

O

N O

N

O

Cl H N O S

Suuri hyötyosuus T 1/2 9 h (6-13 h) Erittyy 65 % munuaisten kautta Ei antidoottia Vähäiset yhteisvaikutukset (paitsi CYP 3A4 inhib) · "Sama annos kaikille" · Ei monitorointitarvetta

Xarelto® ­ rivaroxaban

Suora FXa sitoutuminen

Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005; Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; J Clin Pharmacol 2006; Br J Clin Pharmacol 2007; Roehrig et al. J Med Chem 2005

Huolenaiheet

· Usein samat potilaat, joilla on tukosriski on myös verenvuotoriski ­ Hypertensio ­ Diabetes ­ Munuaisten vajaatoiminta · Verenvuoto tromboosin hoidon yhteydessä on merkittävä kuolleisuuden aiheuttaja · Anemia/trombosytopenia vaikuttavat tutkimuksissa relatiivisilta verenvuodon riskin aiheuttajilta · Poissulkukriteerinä tutkimuksissa: high bleeding risk ­ perustuu subjektiiviseen arvioon · Ei hyviä verenvuotoriskin mittareita

Yhteenveto

· Varfariinihoitoon kannattaa panostaa

­ Tehokkuutta tulisi lisätä ­ Vuotoriskit tulisi tunnistaa

· Yksilöllinen arviointi tärkeää · Lupaavia tuloksia tehon ja turvallisuuden suhteen on saatu uusien antikoagulanttien suhteen

­ Potilasvalinta ja vuodoille altistavien tekijöiden tunnistaminen ovat hoidon kulmakiviä ­ Antidootin puute voi tuoda uusia ongelmatilanteita eteen ­ Yhteneväinen haittatapahtumien raportointi olisi aiheen

Information

Dia 1

34 pages

Find more like this

Report File (DMCA)

Our content is added by our users. We aim to remove reported files within 1 working day. Please use this link to notify us:

Report this file as copyright or inappropriate

179619