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Timeoutintensiva.it, N°9, Focus, Aprile 2009

HBO come prevenzione: animal and human research

Gerardo Bosco MD PhD, Enrico M Camporesi MD Dept. of Basic and Applied Medical Sciences, Medical School, G. d'Annunzio University, Chieti­Pescara. e-mail: [email protected] Download del file in .pdf ABSTRACT La risposta infiammatoria gioca un importante ruolo nell'evoluzione del danno d'organo o tissutale e sulla morbilità. L'ossigeno terapia iperbarica (HBO) è stata dimostrata in studi animali ad indurre tolleranza all'ischemia del sistema nervoso centrale così come si è notato in studi sia animali che umani ad una riduzione della risposta infiammatoria. Senza presupporre la causa di un danno, il rilascio di citochine infiammatorie è associato all'attivazione leucocitaria trigger dell'evento primario ed al rilascio di radicali liberi, causando un danno secondario e la sua progressione. Modulare le molecole infiammatorie ha come potenziale beneficio quello di limitare l'estensione del danno mediato dai leucociti. Questo è esemplificato attraverso studi su animale dove una riduzione delle aree infartuate tissutali dopo danno ischemico è correlato all'inibizione di molecole di adesione. L'ossigeno terapia iperbarica (HBO) è usata come terapia aggiuntiva per il trattamento di danni ischemici, traumatici, embolici, indotti dal monossido di carbonio e da radiazioni. Sebbene ad oggi limitato ai trattamenti post-injury, studi sperimentali su animali e sull' uomo stanno rivelando che anche il pretrattamento con HBO riduce il sequestro di leucociti, TNF alfa, interleuchine (IL-6), molecole di adesione intracellulari e riduzione della perossidazione lipidica durante l'infiammazione. Lo scopo di questa review è di presentare questa modalità di trattamento come prevenzione nelle diverse patologie di interesse della medicina subacquea ed iperbarica attraverso una rivisitazione critica della letteratura scientifica.

Medicina Iperbarica L'ossigeno terapia iperbarica (HBO) è una modalità medica utile a volte per risolvere alcuni ricalcitranti, costosi o irrisolvibili patologie (1). HBO è stata introdotta negli anni 30 ed incorporata nelle tabelle di trattamento standard della US Navy. È stata diffusamente usata per l'infarto del miocardio e per

l'ischemia cerebrale nel 60. Dopo di chè, l'entusiasmo è diminuito per molto tempo a causa dei risultati insoddisfacenti di alcuni trials clinici (2,3). Poi c'è un timido ritorno negli anni 70 (4) e viene così riconosciuta con efficacia provata come una modalità terapeutica in diverse patologie. Negli anni recenti, studi sperimentali e trias clinici continuano per valutare il possibile effetto benefico su altre patologie. I meccanismi che sottendono l'effetto benefico dell'HBO sembra ancora lontano dall'essere chiarito del tutto perchè potrebbe correlarsi con il timing di somministrazione, prima, durante o dopo alcune patologie (5). Ma si concorda nel dire che HBO è utile in un tessuto ischemico. Il danno da ischemia riperfusione (I/R) si riferisce ad un accelerato danno cellulare che prende origine nel tessuto ischemico una volta che il flusso sanguigno viene ristabilito. È stato dimostrato che I/R può indurre danni ad organi quali il cuore, il cervello, il rene, l'intestino e il polmone. Un indicatore indiretto di danno in un tessuto è la variazione della permeabilità capillare, che risulta nella formazione dell'edema. Un danno invece più pronunciato può manifestarsi come un rilascio di enzimi cellulari nella circolazione. Una variazione biochimica significativa nel tessuto durante la fase ischemica è il decremento dei livelli delle componenti ad alta energia come ATP e PCr e il corrispondente incremento nella loro degradazione produce ipoxantine e xantine, che sono i substrati per l'enzima xantine ossidasi che può generare radicali liberi dell'ossigeno (OFR). Le membrane cellulari sono particolarmente suscettibili al danno ossidativo, risultante in una reazione conosciuta come perossidazione lipidica. La produzione localizzata di OFR può iniziare una cascata che culmina in una risposta infiammatoria fulminante e distruzione tissutale. La partecipazione dei neutrofili in alcune fasi di danno da I/R è stata stabilita (6,7). Diverse strategie per minimizzare il danno diretto ischemico sono state suggerite per interferire con l'adesione leucocitaria e prevenire i danni severi dopo riperfusione con l'eccessiva risposta di difesa (8,9,10). È stato riportato che HBO potrebbe conservare meglio di altri trattamenti le componenti ad alta energia. Si ritiene che i neutrofili mediano il danno cellulare attraverso: plugging capillare, interagendo con le cellule endoteliali, generando OFR, rilasciando proteasi e producendo citochine (11,12). Il nostro gruppo di ricerca ha ipotizzato che l'effetto del HBO nel ridurre per esempio la produzione di TNF può contribuire a ridurre il danno acuto polmonare indotto dall'ischemia riperfusione. Abbiamo condotto un esperimento per investigare l'impatto dell'HBO sul TNF sierico e sul sequestro di neutrofili polmonare durante ischemia riperfusione intestinale nel ratto. Nel nostro studio, un gruppo di ratti ha ricevuto HBO durante 60 minuti di ischemia, mentre il gruppo di controllo subiva la stessa procedura chirurgica ma senza HBO. Un gruppo sham controllo di ratti subiva la laparotomia senza occlusione dell'arteria e senza HBO. HBO ha migliorato il danno dell'intestino e del polmone: il numero di neutrofili sequestrati nel polmone era riodtto nel gruppo trattato con HBO ed inibiva la produzione di TNF durante I/R intestinale (13) Basandoci su questo risultato, in un modello animale di inflammatory bowel disease (14), abbiamo mostrato come il trattamento precoce con HBO2 migliora l'enteropatia indotta dall'inodometacina con un decremento del TNF e IL -1 incluso

la severità dell'infiammazione misurata attraverso MPO, iNOS, e DAI. T uttavia, sono necessari studi clinici per validare l'efficacia dell'HBO nelle patologie intestinali. Abbiamo inoltre studiato l'effetto dell'HBO come pretrattamento su modello animale inducendo shock con lipopolissaccaride echerichia coli. Il nostro goal è stato di focalizzare l'attenzione sulla produzione di ossido nitrico nell'espirato e sull'espressione di iNOS indotta nel polmone. Questi dati suggeriscono che un pretrattamento HBO ha benefici effetti emodinamici in un modello di shock endotossinico in ratti. Tale effetto potrebbe essere parzialmente mediato dal decremento della produzione di ENO attraverso la riduzione dell'espressione di iNOS indotta dal LPS a livello polmonare(15). Anche il muscolo scheletrico è molto suscettibile al danno da I/R. Come aumenta l'insulto ischemico, il muscolo dimostra una progressiva necrosi e una pedità di funzionalità. A dispetto di appropriate strategie cliniche che riportano la riperfusione con successo nei pazienti con sindrome da schiacciamento o sindromi compartimentali, amputazioni e/o lembi muscolari falliti, è possibile ancora sviluppare un danno microcircolatorio e necrosi del tessuto. I primi trattamenti di successo con HBO su un arto ischemico sono ben descritti (16). HBO viene considerato un importante adiuvante alla chirurgia ricostruttiva vascolare soprattutto per quei casi che ritardano il processo di recupero. Uno degli eventi patologici che può incorrere il muscolo scheletrico è l'edema. Quando la circolazione è ripristinata, l'edema persiste e persino aggravarsi. Nylander et al (17). ha mostrato come HBO riduceva l'edema postischemico in un modello I/R con tourniquet e suggeriva che HBO poteva essere un valido adiuvante nel trattamento di ischemie acute quando la chirugia da sola fallisce o non è sufficiente a bloccare il processo ischemico. HBO migliora la funzione microvascolare nella fase postischemica. Recenti studi suggeriscono inoltre il miglioramento del metabolismo aerobico nella fase postischemica con ripetuti trattamenti HBO (18). Il ruolo di un aumentata produzione di ossidanti e dell' attività degli enzimi antiossidanti è stata valutata in un modello di I/R del muscolo scheletrico anche dal nostro gruppo di lavoro (19). Lo scopo dello studio è stato di approfondire l'effetto del HBO durante ischemia sul metabolismo energetico e la modulazione indotta sugli enzimi antiossidanti in un modello animale. HBO attenua significativamente la produzione di lattato nel muscolo indotta dall'ischemia senza modificare la concentrazione di glucosio. Attenua inoltre l'incremento dell'attività della catalasi e dei livelli di malondialdeide dopo un ora di riperfusione, post ischemica. Questi dati riportati in fig. 1-2-3 suggeriscono che il trattamento con HBO durante l'ischemia potrebbe avere effetti benefici nel muscolo scheletrico colpito da danno di I/R. Recenti studi stanno sempre più evidenziando l' importanza di un precondizionamento da HBO in un modello di I/R cerebrale. Ci si focalizza su meccanismi che inducono una tolleranza all'ischemia del sistema nervoso centrale come upregulation di HIF, di eritropoietina e di enzimi antiossidanti (20). I trias clinici sull'efficacia di un pretrattamento HBO stanno valutando l'effettiva utilità nel prevenire le lesioni associate a radioterapia e a ridurre la risposta post

operatoria e la disfunzione neuropsicometrica di pazienti sottoposti a bypass cardiopolmonare, gli effetti sono marcati e durano molte settimane dopo il pretrattamento, in parallelo con la riduzione di mediatori del danno cellulare misurati nei primi giorni di convalescenza (21). Medicina Subacquea L'aumento del numero di subacquei inesperti e l'uso improprio delle attrezzature per l'immersione, hanno aumentato la frequenza degli incidenti legati all'immersione in profondità. Inoltre, la capacità di passare rapidamente attraverso aree di diversa profondità (compresa l'esacerbazione causata dalla diminuzione della pressione durante il volo) aumenta la possibilità che si verifichino lesioni da decompressione. Come riportato dalla legge di Henry, una riduzione della pressione in ascensione, alla fine di una immersione può rilasciare i gas disciolti (principalmente azoto) dalle soluzioni presenti nei tessuti e nel sangue, con la conseguente formazione di bolle all'interno del corpo (22). La Malattia da Decompressione (DCS) deriva dagli effetti di queste bolle sugli organi. L'interfaccia bolla-sangue può agire come una superficie esterna, attivando le prime fasi della coagulazione del sangue ed il rilascio di sostanze vasoattive dalle cellule che circondano i vasi sanguigni (23). Per ridurre, nei subacquei, al minimo il rischio di formazione di bolle e lo sviluppo della DCS, sono state elaborate varie tabelle in cui è stato dimostrato il rapporto tra la profondità ed il tempo di immersione. Tuttavia, anche seguendo il dettato delle tabelle non vi è alcuna garanzia di azzerare il rischio di incorrere nella DCS. Questo è dovuto al fatto che il rischio di sviluppare la DCS non è solo determinata dalla profondità e dalla lunghezza delle immersioni, fattori quali il freddo, la corrente, la fatica e la mancanza di fluidi svolgono anche essi un ruolo importante. Inoltre giocano un ruolo le caratteristiche individuali quali età, sesso, percentuale di grasso corporeo e condizione fisica (24). E' ampiamente riconosciuto che la formazione delle bolle, generate durante la decompressione, sia il risultato di un danno dei micronuclei gassosi preesistenti nei tessuti e, a volte, possono generare un quadro sintomatologico (DCS). Pertanto, la riduzione o l'eliminazione dei micronuclei può essere considerata di beneficio nel ridurre la formazione delle bolle di gas durante la decompressione e, di conseguenza, il rischio di DCS (25). Considerata l'esperienza acquisita con il precedente protocollo, per l'attività extra veicolare (EVA), realizzato su astronauti per aumentare la denitrogenazione, stiamo cercando di riprodurre questo metodo prima di una immersione, utilizzando la validità della ossigenazione normobarica ed iperbarica, con l'obiettivo di evitare problemi medici legati alla malattia da decompressione. L'ossigenazione iperbarica riduce l'ematocrito e migliora l'elasticità dei globuli rossi. Riduce inoltre l'aggregazione piastrinica. Tutti questi fattori portano al miglioramento della microcircolazione (26). Le piastrine attivate possono essere coinvolte in processo protrombotici e proinfiammatori (27), inducendo un ulteriore sviluppo di DCS. L'effetto delle bolle di gas sulle altre cellule nel sangue è molto

meno descritto in letteratura. L'iperossia associata all'attività subacquea conduce ad una condizione di stress ossidativo con aumento dei linfociti, produzione di H2O2, espressione di HO-, sintesi di Ossido Nitrico (NO) e adattamento degli enzimi antiossidanti, al fine di evitare il danno ossidativo (28,19). Più recenti prove supportano la teoria della formazione di specie ossigeno reattive derivate soprattutto dall'O2 molecolare come possibile spiegazione della tossicità di ossigeno. Promettenti agenti protettivi sono gli antiossidanti esogeni (29). L'interfaccia sangue-gas interagisce con sangue ed endotelio; questa interazione è complessa e non è stata adeguatamente descritta. Così come non è chiaro l'esatto meccanismo di tale danno endoteliale anche se è stato proposto un ruolo centrale per l'attivazione dei leucociti (30). Secondo il principio sulla diffusione di Fick, il gas inerte dei micronuclei potrebbe scambiare con il gas inerte disciolto nei tessuti. L'ossigeno sarà eliminato attraverso una via metabolica e quindi sarà sostituito l'ossigeno consumato, abolendo la condizione necessaria alla formazione di un nucleo di gas. Studi recenti su animali (31,32) suggeriscono che l'ossigenazione iperbarica (HBO2), può eliminare la maggior parte dei nuclei di gas, quindi riducendo il numero e le dimensioni delle bolle in via di sviluppo, si riduce di conseguenza il rischio di DCS. Un solo studio effettuato sull'uomo immerso in mare aperto riporta riduzione della formazione di bolle con pretrattamento normobarico (33). Mentre il nostro gruppo di ricerca ha esaminato per la prima volta con un protocollo simulato in camera iperbarica, l'effetto benefico di una preossigenazione a 1,6 ata riducendo il numero di bolle e l'attivazione piastrinica in volontari sani (34). Di prossima pubblicazione i dati dello studio che ha esaminato se il pretrettamento con ossigeno normo/iperbarico (1,0-1,6 e 2,2 ata) riduce nell'uomo la formazione di bolle gassose e la cascata infiammatoria durante immersione con bombole in mare aperto, risultati sottomessi al meeting UHMS 2009 ed in valutazione. Bibliografia: 1.Hampson NB, chairman and editor. Hyperbaric oxygen therapy: 1999 committee report. Kensington, MD: Undersea and Hyperbaric Medical Society, 1999 2.Atkins HL, Seaman WB, Jacon HW, Matteo BS. Experiments with hyperbaric oxygenation in clinical radiotherapy. Am J Roentgeno. 1965;1 93: 651-653. 3.Gabb G and Robbin ED. Hyperbaric oxygen: a therapy in search of diseases. 1987;92:1074-1082. 4.Gunby P. Hyperbaric oxygenation therapy now making " careful comeback'. JAMA. 1987;246(10):1057-1058. 5.Sheridan R and Shank ES. Hyperbaric oxygen treatment: A brief overview of a controversial topic. J Trauma: Infect Cri Car. 1999;47:426-435. 6. Kennedy TP, Rao NV, Hopkins C, Pennington L, Tolley E, Hoidal JR. Role of reactive oxygen species in reperfusion injury of the rabbit lung. J Clin. 1989;83(4):

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